Пеницилинн. Способы получения. Биологическое дейтсвие.

Бензи́лпеницилли́н (пенициллин G (PCN G) или просто пенициллин (PCN)) — N-фенилацетамид 6-аминопенициллановой кислоты. Антибиотик, получаемый из плесневого гриба пенициллиума (грибов рода лат. Penicillium: лат. Penicillium chrysogenum, лат. Penicillium notanum и других). В процессе жизнедеятельности этих грибов биосинтезируются различные виды пенициллина: один из наиболее активных в фармакологическом плане бензилпенициллин и другие виды пенициллина, которые отличаются от первого тем, что вместо бензильной группы содержат иные радикалы. Таким образом, по химической структуре пенициллин представляет собой кислоту, из которой получают различные соли (натриевую, калиевую и другие). Семейство пенициллиновых антибиотиков включает бензилпенициллин (пенициллин G),феноксиметилпенициллин (пенициллин V) и другие

Пенициллиновые антибиотики имеют важное историческое значение, так как они являются первыми эффективными лекарствами против многих тяжелых заболеваний, например, сифилиса, а также инфекций, вызываемых стафилококками истрептококками. Пенициллины хорошо изучены, однако в настоящее время многие бактерии приобрели устойчивость к β-лактамным антибиотикам.

Биосинтез пенициллина осуществляется в три стадии:

• На первой стадии происходит конденсация трех аминокислот: L-α-аминоадиповой кислоты, L-цистеина, L-валина в трипептид. Перед конденсацией в трипептид аминокислота L-валин превращается D-валин. Указанный трипептид называют δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин (англ. ACV). Реакции конденсации и эпимеризации катализируются ферментов δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин синтетазой (англ. ACVS), синтетазой нерибосомных пептидов (англ. NRPS).
• Вторая стадия биосинтеза пенициллина это окисление линейной молекулы ACV в двуциклический интермедиат изопенициллин N ферментов изопенициилин N синтетазой (англ. IPNS), продуктом гена pcbC. Изопенициллин N — очень слабый интермедиат, так как он не обладает противомикробной активностью.
• На заключительной стадии происходит трансаминирование ферментом изопенициллин N N-ацилтрансферазой, при этом α-аминоадипиловая боковая цепь изопенициллина N удаляется и заменяется на фенилуксусную кислоту. Фермент, катализирующий эту реакцию является продуктом гена penDE.

Полный синтез

Химик Джон Шиэн (англ. Sheehan) в Массачусетском технологическом институте|

 (англ. MIT) в 1957 году осуществил полный химический синтез пенициллина. Шиэн приступил к изучению синтеза пенициллинов в 1948 году и в ходе исследований разработал новые методы синтеза пептидов, а также новые защитные группы. Хотя метод синтеза, разработанный Шиэном не был пригоден для массового производства пенициллинов, один из интермедиатов в синтезе (6-аминопенициллановая кислота,англ. 6-APA) является ядром молекулы пенициллина. Присоединение разных групп к ядру 6-APA позволило получить новые формы пенициллинов.

§Производные

Выделение ядра молекулы пенициллина 6-APA, позволило получить новые полусинтетические антибиотики, обладающие лучшими свойствами, чем бензилпенициллин (биодоступность, спектр антимикробного действия, стабильность).

Первым важным полученным производным был ампициллин, который обладал более широким спектром антибактериальной активности, чем исходные препараты антибиотиков. Дальнейшие исследования позволили получить устойчивые к β-лактамазе антибиотики, в том числе, флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Эти антибиотики были эффективны против бактерий, синтезирующих бета-лактамазу, однако, неэффективны против устойчивого к метициллину золотистого стафиллококка (англ. MRSA), возникшего немного позднее.

Антибиотик группы биосинтетических пенициллинов. Оказывает бактерицидное действие за счёт ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении:

• грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis;
• грамотрицательных бактерий:
• Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis;
• анаэробных спорообразующих палочек;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae.

К действию бензилпенициллина устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу. Разрушается в кислой среде.

Новокаиновая соль бензилпенициллина по сравнению с калиевой и натриевой солями характеризуется большей продолжительностью действия благодаря низкой растворимости и образованию депо в месте инъекции.