Генетические заболевания. Хромосомные аномалии. Аутосомные и сцепленные с полом признаки.

Гениальность законов Менделя заключается в их простоте. Строгая и элегантная модель, построенная на основе этих законов, служила генетикам точкой отчета на протяжении многих лет. Однако в ходе дальнейших исследований выяснилось, что законам Менделя подчиняются только относительно немногие генетически контролируемые признаки. Оказалось, что у человека большинство и нормальных, и патологических     признаков     детерминируются     иными     генетическими механизмами, которые стали обозначать термином «неменделевская генетика». Таких механизмов существует множество, это импринтинг (синдромы Прадера-Вилли, Энгельмана), появление новых мутаций (развитие раковых заболеваний), экспансия (инсерция) повторяющихся нуклеотидных последовательностей (миотоническая дистрофия Дюшенна) и наследование количественных признаков (сложные поведенческие характеристики), но мы рассмотрим лишь некоторые из них, а именно: хромосомные аберрации (синдром Дауна); наследование, сцепленное с полом (цветовая слепота).

ХРОМОСОМНЫЕ АБЕРРАЦИИ: СИНДРОМ ДАУНА

Синдром Дауна (СД) - одно из весьма ограниченного числа наследуемых заболеваний, фенотип которого хорошо известен даже неспециалистам. Его «известность» является результатом того, что, во-первых, частота встречаемости СД достаточно высока и, во-вторых, фенотип этого заболевания легко узнаваем: больным СД свойственны характерные внешние черты, выражение лица и умственная отсталость.

Первые клинические и научные описания СД появились в середине прошлого века, а его точное определение было дано в 1866 г. Дж. Дауном, описавшим несколько таких пациентов. Гипотезы о том, что СД контролируется генетически, были сформулированы в начале XX в. К 30-м годам было высказано предположение, что это заболевание развивается в результате аберрации хромосом (структурных отклонений в хромосомном наборе), причиной которой служит их нерасхождение в процессе мейоза. В 1959 г. было обнаружено, что СД вызывается трисомией хромосомы 21, т.е. наличием в клетках трех, а не двух, как обычно, хромосом. Сегодня известно, что примерно 1 из 600 новорожденных является носителем этой аномалии. Кроме того, по современным оценкам, примерно 1 из 150 оплодотворенных яйцеклеток человека является носительницей трисомии 21 (большинство яйцеклеток с трисомиями гибнет). Пациенты с СД составляют около 25% всех умственно отсталых, формируя самую большую этиологически однородную группу умственно отсталых.

Генетический механизм СД представляет собой иллюстрацию явления хромосомных аберраций. Во время формирования половых клеток — гамет — все 23 пары хромосом делятся, и каждая гамета становится носителем одной хромосомы из каждой пары. Когда спермий оплодотворяет яйцеклетку, хромосомные пары восстанавливаются, причем в каждой паре одна хромосома приходит от матери, вторая — от отца. Несмотря на отлаженность процесса образования гамет, в нем случаются   ошибки,   и   тогда   разделение   хромосомных   пар   нарушается — появляется гамета, которая содержит не одну хромосому, а их пару. Это нарушение называется нерасхождением хромосом. Когда такая гамета при оплодотворении сливается с нормальной гаметой, образуется клетка с тремя одинаковыми хромосомами; подобное явление и называется трисомией. Нерасхождение хромосом служит главной причиной спонтанных абортов в течение первых нескольких недель жизни плода. Тем не менее существует некоторая вероятность того, что зародыш с аномальным хромосомным набором продолжит развитие.

Точная причина нерасхождения неизвестна. Надежным коррелятом трисомии-21 является возраст матери: согласно исследованиям, у 56% матерей старше 35 лет плоды оказываются носителями трисомии-21, и в таких случаях примерно 90% диагностированных женщин предпочитают искусственно прервать беременность.

НАСЛЕДОВАНИЕ, СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ (Х-ХРОМОСОМОЙ): ЦВЕТОВАЯ СЛЕПОТА.

Наиболее   часто   встречающийся   пример   цветовой   слепоты   —   неразличение красного и зеленого цветов (синдром, развивающийся в результате недостатка соответствующего цветопоглощающего пигмента в сетчатке глаза). Цветовая слепота встречается чаще у мужчин, чем у женщин. При изучении наследования              цветовой  слепоты были описаны два типа родословных:

 а) мать страдает цветовой слепотой, отец — нет, и все их сыновья (но ни одна из дочерей!) также имеют это

заболевание;

б) отец страдает цветовой слепотой, мать и все дети имеют нормальное цветовое зрение, но один из внуков также цвето-слепой.

Феномен, объясняющий тип наследования цветовой слепоты, называется наследованием, сцепленным с полом — гены, ответственные за данную аномалию, локализованы в половых хромосомах. Поскольку особи разного пола несут разные половые хромосомы (XX у женщин и XY у мужчин), это приводит к определенным отклонениям от менделевских закономерностей наследования.

Цветовая слепота вызывается рецессивным аллелем с на Х-хромосоме. В результате того, что мужчины получают свою единственную Х-хромосому от матери, даже одного аллеля, вызывающего цветослепоту, достаточно, чтобы у мужчины, унаследовавшего аллель с на Х-хромосоме матери, развилось это заболевание. Для женщин же одной копии аллеля с недостаточно, они должны унаследовать две Х-хромосомы, несущие гены цветовой слепоты. Именно этим объясняется то, что у мужчин цветовая слепота встречается чаше, чем у женщин.

Если семья состоит из цвето-слепой матери и нормального отца, то это означает, что мать несет два аллеля с (по одному на каждой из Х-хромосом), а на Х-хромосоме отца располагается нормальный аллель С. Поэтому каждый из сыновей неизбежно унаследует одну из Х-хромосом матери, несущую с-аллель, и, соответственно, будет страдать цветовой слепотой. Все дочери тоже унаследуют одну из Х-хромосом матери, несущую аллель с, однако в результате того, что они получают Х-хромосому отца с нормальным аллелем С, фено-типически они будут нормальны, но будут носителями рецессивного признака. В случае, когда семья состоит из цвето-слепого отца и здоровой матери, не являющейся носителем рецессивного аллеля, фенотипически все дети, но все дочери окажутся носителями аллеля цветовой слепоты, поскольку унаследовали отцовскую Х-хромосому, содержащую аллель с. Если же одна   из   дочерей   образует   семью   с   мужчиной,   нормально   различающим цвета, то половина ее сыновей (но ни одна из дочерей!) будут страдать цветовой слепотой. Половина дочерей такой женщины будет нести аллель с, который может проявиться в следующем поколении.