Адекватные математические модели ГС и их компьютерные реализации являются незаменимым инструментом для анализа функционирования сложных биологических систем. С их помощью возможно:
- предсказывать динамику тех или иных процессов в ГС;
- исследовать механизмы их протекания;
- выявлять ключевые звенья в генных сетях;
- анализировать влияние различных воздействий на живые системы;
- подбирать оптимальные воздействия;
- изучать эволюцию ГС;
Анализ функционирования генных сетей
Изучение ГС различных организмов, признаков и процессов, описанных в базе данных GeneNet, позволило сформулировать общую концепцию интерференции. Интерференция генных сетей – это прохождение возбуждения по определенному компартменту глобальной генной сети организма, приводящее к последовательному возбуждению ряда его генных сетей. Интерференция может приводить к координированной экспрессии ГС, либо к подавлению функционирования одной ГС сигналом другой. Интерференция генных сетей в глобальной ГС организма реализуется с участием генетических элементов-интеграторов. Они могут рассматриваться как ключевые элементы, обеспечивающие передачу сигнала в глобальной ГС всего организма.
С помощью моделирования динамики гипотетических ГС получен ряд теоретических результатов. В частности, установлено, при каких условиях ГС могут иметь устойчивые предельные режимы, т.е. предельные во времени особенности ее функционирования: стационарные, циклические, а также динамические состояния переменных более сложной природы. Динамика существенно зависит от начальных условий – концентраций их продуктов в начальный момент ее функционирования.
Установлено, что предельные режимы динамики ГС определяются характером структурно-функциональной регуляции генетических элементов. Это выразилось в формулировках ряда математических критериев, которые связывают предельные режимы со свойствами соответствующих структурных графов ГС. Применительно к реальным ГС это означает, что необходимым условием существования в них некоторого количества стационарных и/или циклических режимов является наличие определенной минимальной сложности (нелинейности) процессов регуляции ГЭ сети. Достаточный уровень сложности может достигаться, в частности, мультимеризацией белков-репрессоров и/или наличием минимального числа промежуточных стадий, ведущих от гена к белку-регулятору.
Эволюция генных сетей
В основе эволюции ГС лежат известные факторы, основными из которых являются мутации и отбор. Однако их влияние имеет особенности, некоторые из них удалось установить в результате изучения ГС с использованием разных методов.
Специфическое значение для ГС, имеют мутации центральных регуляторов. Даже их небольшие мутационные отклонения могут повлечь резкую перестройку фенотипа. Экспериментальным подтверждением служат перестройки морфогенеза A. thaliana вследствие трансгенеза MADS-генов – центральных регуляторов генной сети развития цветка. В разных экспериментальных вариантах трансгенез приводил к превращению стеблевых листочков в лепестки, появлению цветка из двух рядов лепестков и тычинок и т.д. Подобные резкие изменения фенотипа ставят вопрос о механизмах защиты от подобных мутаций в процессе эволюции.
По-видимому, один из таких механизмов – комплексность центральных регуляторов, хорошо изученная у растений. Так, отличительной чертой групп генов, участвующих в формировании меристемы цветка и его органов (рис. 1), является то, что регуляторами генов-интеграторов этих групп являются не отдельные белки, а совместно действующие ансамбли белков и/или белковые комплексы. Поэтому, например, мутации в гене AP1 не изменяют экспрессию гена-регулятора LFY, приводя только к частичным потерям функции меристемы цветка.
Другим механизмом защиты таксона от мутаций центральных регуляторов является сильная интеграция генных сетей, вследствие чего мутации обычно имеют резко выраженный плейотропный эффект. Поэтому центральные регуляторы постоянно находятся под жестким давлением стабилизирующего отбора. В результате их мутантные варианты с большой вероятностью элиминируют из популяции.
Другим механизмом ослабления интеграции генных сетей может служить усложнение регуляции гена, позволяющее по-разному регулировать один и тот же ген в разных группах клеток многоклеточного организма. Функционально это равносильно дупликации гена. Например, одни и те же Нох-гены, Ubx и abdominal-A, по-разному экспрессируются в различных брюшных сегментах гусеницы.
Роль мутаций в контурах положительных и отрицательных обратных связей несходна в разных ситуациях отбора. Возникновение новых отрицательных ОС минимизирует фенотипическое проявление мутаций, охваченных этим контуром, отчасти уводя их из-под действия отбора. Такая ситуация выгодна при стабилизирующем естественном отборе.
Напротив, новая положительная ОС способна вызвать критические изменения функционирования всего организма. Так, роль уникальных мутаций в промоторе гена tb1 у дикого предка кукурузы (теосинте) можно объяснить лишь возникновением контуров с каскадным усилением в генных сетях онтогенеза по механизму положительной ОС. В результате этих мутаций проявилось большое разнообразие ранее скрытых мутантных форм, что обеспечило успех селекции кукурузы. Таким образом, мутации, вызывающие новые положительные ОС, могут повысить эффективность движущего (направленного) отбора.
Таксоны, утерявшие отрицательную ОС, также будут взрывообразно демонстрировать весь спектр ранее накопленных латентных мутаций. Широкий спектр новой мутационной изменчивости потенциально способен вызвать всплеск видообразования.
При движущем отборе ситуация противоположна: преимущество получают особи без отрицательной ОС или ее утерявшие, в то время как особи с отрицательной ОС элиминируют из популяции. Эффект дизруптивного и дестабилизирующего отбора аналогичен движущему.
Таким образом, стабилизирующий и движущий отборы противоположным образом влияют на регуляторные системы организмов, что приводит к эволюционным качелям. Поочередно при стабилизирующем отборе возникают и усиливаются отрицательной ОС, а при сменяющем его в ходе эволюции движущем отборе – ослабляются или полностью разрушаются некоторых отрицательных.
Анализ функционирования ГС и структуру их графов позволил выделить следующие тенденции, связанные с их усложнением в процессе макроэволюции:
1) увеличение числа элементов ГС,
2) увеличение числа связей между элементами,
3) рост числа уровней иерархии,
4) рост числа элементов и связей ГС, работающих в единицу времени и/или в единице пространства;
Поможем написать любую работу на аналогичную тему