ИНДУЦИРОВАННЫЕ ГЕННЫЕ МУТАЦИИ И МЕХАНИЗМ ИХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ( ПОД ДЕЙСТВИЕМ АНАЛОГОВ ОСНОВАНИЙ, АЛКИЛИРУЮЩИХ АГЕНТОВ, ВКЛЮЧЕНИЯ АХРИДИНОВЫХ КРАСИТЕЛЕЙ В ДНК)

Под индуцированным мутационным процессом понимают возникновение наследственных изменений под влияние специального воздействия факторов внешней и внутренней среды. Индуцированные мутации возникают под действием мутагенов. Мутагены – это разнообразные факторы, которые повышают частоту мутаций. Химические мутагены: аналоги азотистых оснований (например, 5-бромурацил), альдегиды, нитриты, метилирующие агенты, гидроксиламин, ионы тяжелых металлов, некоторые лекарственные препараты и средства защиты растений. Например, этиловый спирт сам по себе мутагеном не является. Однако в организме человека он окисляется до ацетальдегида, а это вещество уже является мутагеном. Химические соединения способны вызывать в ДНК разного рода нарушения:1)ковалентные сшивки двух близко расположенных оснований; 2) ковалентное связывание азотистых оснований с алифатическими и ароматическими радикалами; 3)химические перестройки азотистых оснований(дезаминирование, нарушение кольцевой структуры). Алкилирующие  агенты, представляющие собой наиболее обширную группу хим.мутагенов – это хим.соединения, которые переносят алкильные группы на биологические макромолекулы. Они яв-ся источниками для введения в молекулы реагирующих с ними веществ радикалов(алкильных групп): метила, этила, пропила и т.д. В общем виде процесс алкилирования, т.е перемещения атома водорода в молекуле алкильной группой. К алкил.агентам относятся несколько гетерогенных классов хим.соединений:этиленимины, алкилалкансульфонаты, эпоксиды, многоатомные спирты, производные аминоимидазола и некоторые др.природные и синтезированные хим.соединения. Алкилируются преимущественно свободные атомы азота, которые не включены в формирование водородных связей, расположенных близко к фосфатной группе и находящихся на внешней стороне в скрученной двуспиральной ДНК. Основной участок реакции – атом азота в 7-м положении гуанина. Такое взаим-ие ведет к ослаблению связи между алкилированным ахотистым основанием и сахарофосфатным основанием и выпадению пурина из алкилированной ДНК(возникает апуриновая брешь). На место выпавшего пурина в образовавшийся апуриновый сайт может пристроиться какое-либо другое основание, что ведет к возникновению транзиций (GC-AT)-основного типа изменений, лежащих в основе мутации под действием алкилирующих агентов. В результате ошибок ген.репарации могут возникать мутации типа транзиций AT-GC, трансверсий и сдвига рамки считывания. Кроме того, под действием алкилирующих соединений могут образовываться сшивки ДНК-белок, двух типов: сшивки белка с одной молекулой ДНК и соединение двух молекул ДНК с помощью белкового мостика, так же есть кое-какой вариант образования в хроматине мостиков белок-белок, затрудняющих контакт ДНК-полимеразы с матрицей. Аналоги оснований,- это соединения, имеющие кольцевую структуру, сходную с аналогичными для ДНК азотистыми основаниями, но отличающиеся от низ по химическим свойствам(5-бромурацил, 5-бромдезоксиуридин, кофеин и др.) .Прямой механизм мутагенного действия аналогов оснований связан с их более выраженной по сравнению с нормальными основаниями способностью к таутомерным переходам: из нормальной кетоформы в редкую енольную форму( у пиримидинов) и из нормальной аминоформы в редкую иминоформу(у пуринов). Находясь в аминоформе, 2-аминопурин, подобно аденину спаривается с тиминов, а в иминоформе – с цитозинов. Это приводит к появлению транзиций GC-AT либо AT-GC. Аналоги оснований могут увеличивать чувствительность молекул к другим мутатегам( 5-бромурацил делает ДНК более чувствительной к УФ-лучам и ионизирующим излучениям). Акридиновые красители( акридин оранжевые, профлавин и др.) индуцируют мутации типа сдвига рамки считывания. Они внедряются между соседними основаниями в ДНК, молекула ДНК растягивается на длину одного нуклеотида, и при последующей репликации напротив внедрившейся молекулы красителя встраивается дополнительный дезоксирибонуклеотид. Другая возможность индукции мутаций типа сдвига рамки считывания связана со встраиванием акридина между основаниями с дальнейшими ошибками синтеза ДНК при рекомбинации и ген.репарациию.