Наркотические анальгетики. Влияние морфина на ЦНС. Возможные механизмы анальгетического действия. Особенности применения и прописывания.

Анальгетики - препараты, избирательно подавляющие чувство боли без выключения сознания и угнетения других видов чувствительности. Анальгетики центрального действия - наркотические (опиоидные) анальгетики и неопиоидные вещества с анальгетической активностью.

Для наркотических анальгетиков характерны следующие основные особенности.

1.       Сильная анальгезирующая активность, что дает возможность использовать их в разных областях медицины (оперативные вмешательства, травмы, болевые синдромы, инфаркт миокарда, злокачественные новообразования).

2.       Особое влияние на центральную нервную систему проявляется развитием эйфории и появления при повторном применении синдрома психической и физической зависимости (наркомания).

3.       Возникновение абстинентного синдрома (синдрома отмены) у лиц с развившимся синдромом физической зависимости.

4.       Снятие вызываемых ими острых токсических проявлений, а также анальгетического эффекта специфическими антидотами (налаксон).

Наркотические анальгетики подавляют восприятие боли на всех этапах передачи болевого сигнала (спинной мозг, супраспинальное ядро, таламокортикальные пути) за счет взаимодействия с опиатными рецепторами и имитации эффектов эндогенных опиатов (эндорфинов и энкефалинов). Опиатные рецепторы неоднородны: мю-опиатные рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию и депрессию дыхания; каппа-опиатные рецепторы - спинальную анальгезию и седацию; сигма-опиатные рецепторы вызывают дисфорию. Помимо анальгезии, эйфории и седации (особенно выраженных у морфина), наркотические анальгетики могут вызывать угнетение дыхательного и кашлевого центров, спазм гладких мышц внутренних органов и миоз (последнее присуще фенантреновым производным).

Классификация наркотических анальгетиков

Классифицируют наркотические анальгетики по характеру взаимодействия с опиатными рецепторами и по химическому строению (в большинстве случаев это синтетические препараты).

1.       Агонисты опиоидных рецепторов:

·         Природные - морфина гидрохлорид, морфилонг, омнопон, кодеин;

·         Полусинтетические - этилморфина гидрохлорид

·         Синтетические - промедол, фентанил, трамал, дипидолор.

2.       Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов: - пентазоцин, налорфин, бупренорфин, буторфанола тартрат.

3.       Антагонисты опиоидных рецепторов: - налоксон, налтрексон.

Влияние морфина на ЦНС. На действие морфина в первую очередь реагируют более молодые образования ЦНС. Филогенетически более развитые организмы имеют большую чувствительность к морфину. В действии морфина на ЦНС следует иметь в виду, что одни центры он стимулирует, а другие - угнетает. Взаимодействие с опиатными рецепторами в коре головного мозга, гипоталамусе, гипокампе, и миндалевидном комплексе, приводит к возникновению эйфории: обостряется слуховая, зрительная, тактильная чувствительность, возможны галлюцинации приятного содержания и окраски. Неприятные ощущения и мысли отходят на второй план. Отмечается забвение прошлого, безразличие к окружающему и радужное восприятие будущего. Желание повторного воспроизведения эйфории приводит к возникновению лекарственной зависимости.

Механизмы морфинной анальгезии.

1.       Тормозит активность вставочных нейронов полисинаптических путей спинного мозга, что уменьшает поток импульсов с периферии;

2.       Угнетает суммационную способность ретикулярной формации;

3.       Тормозит передачу импульсов в специфических ядрах таламуса и задней центральной извилине и на неспецифические (ассоциативные) ядра;

4.       За счет мозаичного торможения коры и торможения передачи импульсов к гипоталамусу, миндалевидному комплексу, где формируется эмоциональная, вегетативная, гормональная реакция на боль, снижается страх перед болью, человек наблюдает за ней как бы со стороны;

5.       Блокирует рецепторы для вещества Р;

6.       Повышает активность антиноцецептивной системы, где морфин и его аналоги действуют как эндогенные морфины, а также ингибируют ферменты, разрушающие эндорфины и энкефалины;

7.       Влияет на уровень в головном мозге норадреналина и серотонина;

8.       Прямо стимулирует М-холинорецепторы, что обусловлено активацией ГАМК-ергических процессов;

9.       Увеличивает содержание ГАМК в ЦНС;

10.    Уменьшает концентрацию ионов кальция в синапсах головного мозга.

Действие морфина на центры продолговатого мозга

Влияние на дыхание: Морфин, как и большинство наркотических анальгетиков, угнетает дыхание.

Причины:

·         угнетение инспираторных нейронов дыхательного центра;

·         снижение их чувствительности к СО2;

·         изменение модулирующих эффектов афферентных рефлекторных воздействий от рецепторных полей дыхательной системы;

·         снижение общего уровня активирующих воздействий ретикулярной формации на дыхательные нейроны;

·         нарушение кортикальной регуляции дыхания.

С возрастом увеличивается мертвое пространство, уменьшается жизненная емкость легких, уменьшается минутный объем дыхания. Поэтому пожилым людям дозу наркотических анальгетиков приходится уменьшать. Угнетение дыхания возникает и при хронических заболеваниях легких, бронхиальной астме, во время естественного сна, на фоне средств для наркоза, миорелаксантов. Возрастает тонус мускулатуры бронхов.

Морфин угнетает кашлевой центр, но этот эффект применяется редко - при кашле, связанном с травмой грудной клетки, разрывом каверны.

У 40% людей морфин стимулирует триггерную зону рвотного центра (тошнота, рвота).

Морфин возбуждает центры глазодвигательных нервов, что приводит к резкому миозу .

Растормаживание гипоталамуса приводит к стимуляции адренергической системы, что выражается в гипергликемии. Также увеличивается теплоотдача, активируется секреция антидиуретического гормона.

Влияние на функции ЖКТ. Под влиянием морфина увеличивается тонус антральной части желудка, усиливается тонус привратника и замедляется поступление пищи в кишечник. Наблюдается ослабление перистальтики, снижение секреции желудочного сока, желчеотделения. Это способствует более полному всасыванию воды из кишечника, уплотнению пищевых масс и возникновению запоров.

Спазм сфинктера Одди приводит к возрастанию давления в желчном пузыре в 8-10 раз.

Фармакокинетика. При приеме внутрь морфин всасывается медленно. Концентрация в крови при пероральном пути введения (ссылка на словарь и лекцию) обычно в 5-7 раз ниже, чем при введении парентерально. В плазме крови морфин находится в ионизированном состоянии. Небольшое количество препарата связывается с белком. Основной путь метаболизма морфина - конъюгация с глюкуроновой кислотой. 90% препарата выводятся из организма за 24 часа. Наиболее распространенный путь введения наркотических анальгетиков - парентеральный либо пероральный. Однако в настоящее время разработаны лекарственные формы наркотических анальгетиков для трансдермального (фентанил) и трансбуккального (бупренорфин) введения.

Показания для применения наркотических анальгетиков

1.      Травматические боли и шок;

2.      Послеоперационные боли;

3.      Боли при инфаркте миокарда;

4.      Боли спастического генеза (со спазмолитиками);

5.      Обезболивание родов;

6.      Боли при онкологических заболеваниях;

7.      Премедикация;

8.      Нейролептанальгезия

Противопоказания для назначения наркотических анальгетиков можно разделить на абсолютные и относительные. К абсолютным противопоказаниям относятся дыхательная недостаточность, черепно-мозговые травмы, "острый живот" до установления точного диагноза, возраст до 1 года. Относительные противопоказания (рассматриваются в основном при необходимости повторного назначения наркотических анальгетиков) включают в себя печеночную и почечную недостаточность, кахексию, старческий возраст (первую дозу уменьшают до 1/3 от среднетерапевтической), компенсированные нарушения дыхания при эмфиземе, кифосколиозе, легочном сердце и высокой степени тучности (риск развития декомпенсации), кормление грудью, беременность.

По силе анальгетического действия наркотические анальгетики можно расположить следующим образом (по мере убывания): фентанил, бупринарфин, бутерфанол, морфин, омнопон, трамадол, промедол, пентозацин, кодеин.

Малая широта терапевтического действия наркотических анальгетиков является причиной острых отравлений при передозировке (чаще имеет место у наркоманов). Отмечается нарастающая сонливость, переходящая в кому, при этом характерны миоз, гипотермия, диспноэ, цианоз, спазм сфинктеров. Возможны судороги и коллапс. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.