Лихорадка - Лекции по патологической физиологии

Лихорадка — это типический патологический процесс, который развивается у высших гомойотермных организмов в ответ на пи-рогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела.

Пирогены — это вещества, которые являются причиной развития лихорадки. Их делят на: а) инфекционные и неинфекционные; б) естественные и искусственные; в) экзогенные и эндогенные; г) первичные и вторичные пирогенов.

К инфекционным пирогенам относятся: 1) эндотоксины грамотри-цательных бактерий (пирогенным действием обладает фрагмент токсина — липоид А); 2) экзотоксины грамположительных бактерий (дифтерийный, столбнячный); 3) продукты деятельности патогенных грибов; 4) риккетсии; 5) вирусы.

Неинфекционными пирогенами являются: 1) компоненты несовместимой по группам перелитой крови (трансфузионная лихорадка);

2) экзогенные белки (белки молока при парентеральном его введении);

3) продукты распада тканей.

Естественными называют пирогены, которые существуют в природе или образуются естественным образом из непирогенных веществ.

Искусственные пирогены получают путем обработки нативных бактериальных токсинов и используют с лечебной целью (пироте-рапия). Наиболее известными являются пирогенал, полученный из Pseudomonas aeruginosa, и пирексаль, выделенный из Salmonella abortus equi.

Экзогенные пирогены поступают или вводятся извне. При введении экзогенного пирогена парентерально лихорадка возникает через 45-90 мин.

Эндогенные пирогены образуются в самом организме. К ним относятся: 1) продукты первичной и вторичной альтерации, образовавшиеся в очаге воспаления; 2) продукты, которые поступают в кровь из очагов некроза (например, при инфаркте миокарда); 3) метаболиты стероидных гормонов; 4) комплексы антиген-антитело; 5) лейкоцитарные пирогены — продукты деятельности нейтрофилов и макрофагов.

Первичными называют пирогены, которые непосредственно не влияют на центр терморегуляции. Их пирогенное действие опосредуется образованием и освобождением так называемых лейкоцитарных пирогенов.

1.Первичные пирогены имеют довольно высокий латентный период действия (у человека 45 мин и больше), в то время как латентный период действия вторичных пирогенов — 10 мин и меньше.

2. К действию первичных пирогенов развивается толерантность (привыкание), т.е. для получения лихорадки надо увеличивать дозу пирогена с каждым последующим введением. В то же время при повторных введениях вторичных пирогенов толерантность не возникает.

3. Если фагоцитарная функция нейтрофилов и макрофагов нарушена (например, при лейкопении, наполнении фагоцитов тушью), то при введении первичных пирогенов лихорадка не возникает.

4. При непосредственном введении первичных пирогенов в термо-регуляторные центры гипоталамуса лихорадка не развивается, в то время, как введение в эти центры вторичных лейкоцитарных пирогенов закономерно сопровождается повышением температуры тела.

Вторичными называют лейкоцитарные пирогены, которые образуются и освобождаются лейкоцитами под влиянием первичных пирогенов. Вторичные пирогены обладают способностью непосредственно влиять на центр терморегуляции и вызывать развитие лихорадки.

Сегодня показано, что вторичным лейкоцитарным пирогеном является интерлейкин-1. Это вещество образуется и освобождается лейкоцитами (нейтрофилами и макрофагами) в процессе активации фагоцитоза. Наряду с действием на центр терморегуляции интерлейкин-1 обладает целым рядом других эффектов, определяющих клинические проявления лихорадки (см. разд.14).

В патогенезе лихорадки можно выделить ряд этапов.

I. Вторичного лейкоцитарного пирогена (интерлейкина-1) первичными пирогенами.

II. Влияние интерлейкина-1 на центр терморегуляции и перестройка его работы.

III. Этап клинических проявлений лихорадки (изменение температуры тела).

Функциональное точки зрения центр терморегуляции.

"Установочная точка"

Нейроны центра терморегуляции находятся в переднем (преопти-ческая область) и заднем (дорсо- и вентромедиальные ядра) гипоталамусе. Исходя из функциональных характеристик, выделяют четыре группы нейронов.

Центр теплопродукции

Центр теплоотдачи

Интерлейкин-1

1. Нейроны "термостата" — это группа термочувствительных нейронов, непосредственно воспринимающих температуру крови, которая протекает через гипоталамус. Сюда же поступает информация от кожных и внутренних периферических терморецепторов. "Термостат" выводит среднюю температуру ядра тела.

2. Нейроны "установочной точки" — это группа термонечувствительных нейронов, которые задают уровень температуры ядра тела. Информация от "термостата" поступает к нейронам "установочной 150 точки", где происходит сравнение имеющейся температуры ядра с запрограммированным уровнем.

Если средняя температура ядра окажется выше температуры "установочной точки", то это порождает сигналы, тормозящие центр теплопродукции и возбуждающие центр теплоотдачи. И наоборот, уменьшение температуры ядра ниже температуры "установочной точки" вызывает активацию центра теплопродукции и торможение центра теплоотдачи.

3. Центр теплопродукции. Его нейроны находятся в заднем гипоталамусе. Их возбуждение вызывает увеличение образования теплоты.

4. Центр теплоотдачи находится в преоптической зоне переднего гипоталамуса. При его возбуждении возрастает выделение теплоты организмом.

Механизм действия интерлейкина-1 на центр терморегуляции.

Интерлейкин-1 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране нейронов, которые входят в группу клеток "установочной точки". Вследствие активации рецепторов увеличивается активность сопряженного с ними фермента — фосфолипазы А2. Этот фермент освобождает из фосфолипидов плазматической мембраны арахидоновую кислоту, из которой образуются простагландины группы Е (рис. 45).

Фосфолипаза А,

Рецептор , нейроны,"установочной точки", интерлейкин-1.

Простагландины уменьшают чувствительность нейронов "установочной точки" к импульсам, поступающим от нейронов "термостата". В

I Нейроны "термостата'

Нейроны установочной точки" в результате этого обычные сигналы о нормальной температуре ядра начинают восприниматься нейронами "установочной точки" как информация об уменьшении температуры. Это, в свою очередь, вызывает стандартную реакцию, направленную на повышение температуры — активацию центра теплообразования и торможение центра теплоотдачи теплопродукции .

Роль простагландинов Е в патогенезе лихорадки.

1. Введение простагландинов Е микроинъекторами в центр терморегуляции (в область "установочной точки" гипоталамуса) вызывает повышение температуры тела.

2. Фармакологические препараты, которые ингибируют циклокси-геназу (фермент синтеза простагландинов), оказывают жаропонижающий эффект при лихорадке. К таким препаратам, в частности, относятся ацетилсалициловая кислота, индометацин.

3. Эти же препараты не влияют на уровень нормальной температуры тела. Отсюда следует вывод, что простагландины Е не принимают участия в регуляции температурного гомеостаза в норме, а образуются только при лихорадке.

4. Глюкокортикоиды, подавляющие активность фосфолипазы А2 через липокортиновый механизм (см. разд.ЗЗ), уменьшают образование простагландинов Е, благодаря чему тормозят развитие лихорадки.

Стадии лихорадки.

Клинически выделяют три стадии лихорадки:

I — повышения температуры (st. incrementi)

II — стояния повышенной температуры (st.fastigii);

III — снижения температуры (st. decrementi).

Патогенез изменение температуры.

Повышение температуры тела в I стадию лихорадки. В самом начале происходит резкое уменьшение теплоотдачи. В результате активации симпатоадреналовой системы суживаются кровеносные сосуды кожи и конечностей, сокращаются гладкие мышцы, поднимающие волосы (у животных поднимается шерсть, у человека возникает признак "гусиной кожи"). Эти изменения имеют два следствия. С одной стороны, резкое ограничение теплоотдачи само по себе ведет к повышению температуры ядра. С другой стороны, уменьшается температура кожи, что вызывает возбуждение Холодовых терморецепторов. Информация о снижении температуры "оболочки" поступает в центр терморегуляции, а оттуда в кору головного мозга — у человека возникает ощущение холода. Кроме того, происходит возбуждение подкорковых двигательных центров, в результате чего повышается тонус скелетных мышц, развивается дрожь (озноб). Увеличивается сократительный термогенез.

Наряду с этим происходит активация несократительного термоге-неза, связанного с повышением скорости окислительных процессов. Большое значение при этом имеет повышение интенсивности клеточного дыхания в бурой жировой ткани под действием катехоламинов. Таким образом, повышение температуры тела вначале обусловлено уменьшением теплоотдачи, а затем увеличением теплопродукции.

Механизмы падения температуры тела:  при завершении лихорадки. Как только прекращается действие интерлейкина-1 на центр терморегуляции, в нейронах "установочной точки" уменьшается содержание простагландинов Е, что ведет к восстановлению чувствительности клеток к сигналам, поступающим от "термостата". Температура ядра начинает восприниматься как повышенная, в результате чего активируется центр теплоотдачи и угнетается центр теплопродукции. Наибольшее значение при этом имеют две физиологические реакции: расширение кровеносных сосудов кожи и конечностей, увеличение потообразования и потоотделения. Эти реакции ведут к увеличению теплоотдачи и, как следствие, к уменьшению температуры тела.

Бывает два варианта падения температуры:

1) критическое падение — резкое уменьшение температуры на протяжении нескольких часов;

2) литическое падение — постепенное уменьшение температуры на протяжении нескольких суток.

Критическое падение может быть опасным, особенно у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в связи с возможным падением артериального давления и развитием коллапса.

Типы температурных кривых:

К основным типам температурных кривых относятся:

1)febris intermittens — температура нормализуется один или несколько раз в сутки (гнойная инфекция, абсцессы, туберкулез);

2) febris remittens — колебания температуры составляют более ГС в сутки, однако она не возвращается к норме (большинство вирусных и многие бактериальные инфекции);

3) febris continua — суточные колебания температуры составляют менее ГС (брюшной и сыпной тиф); A) febris recurrens — приступы повышения температуры чередуются с периодами ее нормализации, длящимися несколько суток (возвратный тиф, малярия).

Динамика изменений температуры при лихорадке определяется, с одной стороны, свойствами и особенностями жизненного цикла возбудителя, с другой, — околосуточными (циркадными) биологическими ритмами организма.При лихорадке в организме создаются неблагоприятные условия для развития возбудителей инфекционных болезней и повышается активность механизмов неспецифической и специфической резистентности организма. В частности:

а) угнетается размножение многих вирусов, усиливается образование интерферонов;

б) увеличивается фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов;

в) повышается интенсивность синтеза антител;

г) возрастает чувствительность многих инфекционных возбудителей к действию лекарственных веществ.

Патологические изменения могут возникать при лихорадке.

При температуре, превышающей 39°С, могут развиваться:

а) нарушения общего состояния — недомогание, головная боль, ощущение жара и др.;

б) расстройства обмена веществ;

в) повышение нагрузки на сердце (тахикардия, увеличение сердечного выброса) или уменьшение артериального давления при критическом падении температуры;

г) расстройства центральной нервной системы, которые могут проявляться бредом, галлюцинациями, а у детей от 5 мес до 5 лет развитием фебрильных судорог. Могут провоцироваться приступы эпилепсии;

д) если температура превышает 40°С, ослабляется фагоцитоз, нарушается жизнедеятельность и функциональная активность лимфоцитов, увеличивается чувствительность организма к действию некоторых экзотоксинов;

е) у беременных возможно нарушение развития плода, тератогенные эффекты.

Влияние лихорадки на обмен веществ.

Прежде всего, увеличивается основной обмен (на 10-12% при увеличении температуры на ГС). Это вызывает увеличение потребления кислорода и питательных веществ. Поскольку аппетит у больного отсутствует, идет использование эндогенных источников энергии, человек теряет в весе. Возрастает потребность организма в воде, поскольку увеличиваются нечувствительные потери воды через кожу и дыхательные пути. В связи с этим у маленьких детей и тяжелобольных может развиваться обезвоживание. С целью его предупреждения лихорадящим рекомендуют обильное питье.

При умеренной лихорадке (38-39°С) частота дыхания и альвеолярная вентиляция возрастают в большей мере, чем образование углекислого газа. В связи с этим может развиваться гипокапния и, как следствие, газовый алкалоз. С целью его предупреждения рекомендуют пить подкисленную жидкость. При высокой лихорадке (свыше 39°С) происходит мобилизация свободных жирных кислот и усиливается образование в печени кетоновых тел. Кетонемия может привести к развитию негазового ацидоза.

При лихорадке развивается отрицательный азотистый баланс, обусловленный преобладанием катаболизма белков над их синтезом. 15.20. В чем состоит принципиальное различие между лихорадкой и гипертермией?

При лихорадке имеет место не нарушение, а перестройка терморегуляции. Организм сам поддерживает высокую температуру, поскольку "установочная точка" терморегуляторного центра настроена на более высокий уровень. Если лихорадящее животное охлаждать, то его температура не уменьшается, сохраняется высокой.

При гипертермии нарушена терморегуляция. Температура тела повышается вопреки стремлениям организма поддерживать температурный гомеостаз. "Установочная точка" терморегуляторного центра не меняется. Если животное с гипертермией охлаждать, то в результате резкого увеличения теплоотдачи температура тела начинает уменьшаться.

В настоящее время с лечебной целью применяют высокоочищенные препараты пирогенов — пирогенал, пирексаль и др. Пиротерапию используют для лечения поздних стадий сифилиса, костно-суставного туберкулеза и других инфекционных заболеваний.

Применение пирогенов при лечении сифилиса эффективно благодаря тому, что на поздних стадиях болезни возбудитель находится в головном мозге, куда затруднен доступ лекарственных препаратов и антител из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Проницаемость этого барьера увеличивается при повышении температуры тела, при котором поднимается общая реактивность и улучшается течение болезни.

а) Всякое повреждение сопровождается нарушением гомеостаза и наряду с местными явлениями вызывающими ряд сложных системных изменений.  Обусловливает вовлечение факторов ответственных за регуляцию систем организма. Эти реакции получили название «ответ острой фазы»(ООФ).Важнейшие проявления ООФ,связанные с активацией нервной,эндокринной,иммунной и кроветворной систем,следующие:

• Лихорадка
• Сонливость
• Потеря аппетита(анорексия)
• Безразличие к окружающему
• Боли в мышцах(миалгия)
• Боли в суставах
• Гипоальбуминемия
• Гипергаммаглобулинемия
• Появление в крови специфических белков острой фазы
• Увеличение СОЭ
• Активация систем свертывание крови
• Нейтрофилез со сдвигом в лево
• Увеличение секреции АКТГ
• Увеличение секреции инсулина
• Увеличение секреции вазопрессина
• Отрицатель азотистый баланс
• Снижение содержание железа, цинка в сыворотке

ООФ развивается при разнообразных нарушениях гомеостаза,вызываемых бактериальными,грибковыми и вирусными инфекциями,хроническими и острымизаболеваниями неинфекционной природы,ожогами,травмами,ишемическими повреждениями тканей.

Суть реакции ООФ обусловлены появлениемв организмеспециальных веществ- медиаторов  ООФ.Эти медиаторы секретируются клетками,участвующими в воспалительном ответе,развивающемся в месте первичного повреждения. Медиаторы попадают в кровоток и воздействуют на различные клетки-мишени ,имеющие на своей поверхности соответствующие рецепторы.

Главные медиаторы ООФ

Интерлейкин-1(ИЛ-1)- многофункциональный цитокин, обнаруженный как продукт лейкоцитов, продуцирует моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В - клетки. ИЛ-1является одним из важнейших медиаторов восполения,развивающегося в месте повреждения .Он стимулирует иммунную систему ,активирует Т-клетки способствует выработке ИЛ-2,цитокинов и активирует В-клетки. ИЛ-1 воздействует на нервную систему вызывает развитие лихорадки ,сонливости ,снижение аппетита ,адинамию ,депрессию. Воздействуя на эндокринную систему вызывает высвобождение гипоталамусом аргинин-вазопрессина ,он ингибирует выработку пролактина  ,снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных половых гормонов,а также ИЛ-1 предупреждает избыточную активацию иммунной системы.

Интерлейкин-6(ИЛ-6)- многофункциональный цитокин секретируется Т-клетками, вызывает конечную дифференцировку В-клеток. Главным стимулятором ИЛ-6 являются вирусы .бактерии,эндотоксины,липолисахариды,грибы. ИЛ-6-главный стимулятор синтеза и секреции белкоа острой фазы гепатоцитами. Вызывает секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и прямо воздействует на клетки передней доли гипофиза, опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

Фактор некроза опухолей(ФНО)- клетками продуциентами являются макрофагами,Т-клетками,В-клетками, нейтрофиламы,эозинофилы,тучные клетки.Обладает мощным провосполительным действием.ФНО один из важнейших факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противоаирусной активностью.

б) Лихорадка- Особая сложная реакция организма признаком ,которй является повышение температуры тела. Различают инфекционную- инвазия инфекционных агентов(вирусы,бактерии,простейшие,парзиты ит.д.), и неинфекционную  связанная с неинфекционными болезнями(кровотечение,подагра,аллергические реакции и т.д.)

Обе лихорадки вызываются специфическими веществами называемые «пирогенные вещества». Различают экзогенные и эндогенные пирогенны. Кэкзопирогеннам относятся эндотоксин микробной клетки. Эндопироген образуется в самом организме приопосредственном действии цитокинов.

По стемени подъему температуры различают: субфебрильную,если температура тела от 37,1 до 380С  умеренную – температура 38,1-390С пиретическую- если температура 39,1-400С  гиперпиретичскую—температура свыше 400С.

Патогенез-независимо от этиологии различают три стадии лихорадки:

-стадию подъема температуры

-стадию стабилизации температуры на более высокий уровень

-стадию снижения температуры до нормы.

В первую стадию теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлению сократительной мышечной активности- мышечной дрожи.(озноб).Теплоотдача понижается в связи сокращением кожных сосудов и уменьшением потоотделения.

Вторая стадия характеризуется установлением постоянное соотношение  между теплопродукцией и теплоотдачей, температура тела стабилизируется на новом уровне.

В третей стадии температура тела снижается до нормы  при прекращении продукции пирогенных веществ, при этом теплоотдача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения , проведения и конвекции, усиливается потоотделение и отдача тепла с помощью испарения.

Значение лихорадки для организма имеют положительные и отрицательные последствия:

• Лихорадка наблюдается у разных видов животных, сохраняясь в филогенезе
• Лихорадка усиливает активность  лимфоцитов, способствует выработке антител, усиливает фагоцитоз, тормозит рост опухолей.

БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ

ООФ характеризуется существенным увеличением содержания в сыворотке ряда белков, которые называются белки острой фазы. К ним относятся С-реактивный белок ,амилоид-А ,фибриноген ,гаптоглобин и т.д Белки острой фазы участвуют в процессах,сохраняющих гомеостаз,способствуют развитию воспаления,фагоцитозу чужеродных частиц, нейтрализуют свободные радикалы, разрушают потенциально опасные ферменты и т.д.

С-реактивный белок (СРБ) относится к числу главных белков системы врожденных защитных механизмов ,способных распознать чужеродные антигены.Содержание СРБ  в сыворотке крови быстро нарастает в самом начале и быстро снижается  при выздоровлении и поэтому служит ярким неспецифическим маркером болезней.

Сывороточный амилоид А(САА) находится в сыворотке крови в комплексе с липопротеидами высокой плотности. САА вызывает адгезию и хемотаксис фагоцитов и лимфоцитов, способствуя развитию воспаления в пораженных атеросклерозом сосудах.

Гаптоглобин- связывает гемоглобин, образующейся при этом комплекс действует как пероксидаза, который окисляет различные органические веществ. Ограничивает утилизацию кислорода патогенными бактериями.