Патогенез лихорадки. Вторичные   пирогены, их происхождение,   центральные и системные эффекты. Стадии лихорадки. Изменение процессов терморегуляции в различные стадии лихорадки.

Первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку,  запускают её. Первичные пирогены оказывают свое действие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. Вторичные пирогены образуются в собственных клетках организма, действуют на центры терморегуляции, вызывая лихорадку. Образование пирогенных веществ в клетках животных, т.е.  вторичных пирогенов,  впервые было показано на примере лейкоцитов крови, что и обусловило их название - "лейкоцитарный пироген" (ЛП).

В настоящее время установлено, что наряду с лейкоцитами,  вторичные пирогены вырабатывают моноциты крови, альвеолярные и перитонеальние макрофаги, фиксированные макрофаги селезенки, мононук-леарные клетки лимфатических узлов,  глиальные и даже эндотелиальные клетки сосудов. Образование вторичных пирогенов возможно при действии различных экзо- и эндогенных факторов, вызывающих воспаление,  а также при иммунопатологических процессах и аллергических состояниях организма. Эндогенные вторичные пирогены образуются в организме и при действии на лейкоциты крови и тканевые макрофаги комплексов АГ-АТ (при введении сыворотки с лечебной и диагностической целью, переливании крови и других содержащих белок жидкостей), а также некоторых стероидных гормонов (прогестерон). В чистом виде "лейкоцитарный пироген" до сих пор не выделен.Есть мнение что основным пирогенным началом "лейкоцитарного пирогена", по-видимому, являются освобождаемые лейкоцитами и макрофагами при их стимуляции эндотоксинами (или антигенами) иитокины интерлейкин-I (ИЛ-I) и фактор некроза опухолей (ФНО). Выявлено, что пирогенной активностью обладают также ИЛ-6, интерфероны,  колониестимулирующие факторы.

Попадая в организм и оказывая воздействие на интерорецепторы - хеморецепторы сосудов и тканей от которых по афферентным волокнам в ЦНС идут сигналы о химических сдвигах на периферии,  а также изменяя состав и свойства внутренней среды, первичные пирогены нарушают сбалансированность гомеостатических механизмов. Оказавшись в организме первичные пирогены рефлекторно ведут к возбуждению симпатической НС и к появлению, за счет активации клеточных механизмов защиты организма (системы полиморфно-ядерного лейкоцита, моноцитарно-фагоцитарная, иммунная, система фибробласта и коллагена) и "втягивания" в ответ на воздействие пирогенов важнейших гуморальных систем внутренней среды (пропердиновая, калпикреин-кининовая, свертывающая и противосвертывающая и система комплемента) массы клеточных и гуморальных "медиаторов" воспаления. Первичные пирогены стимулируют образование и освобождение лейкоцитами и макрофагами цитокинов (ИЛ-1 , ИЛ-6, ФНО) , лаброцитами, базофилами и тромбоцитами гистамина и серотонина. Взаимодействие на поверхности эндотелия сосудов эндотоксинов (или антигенов) , фактора контакта Хагемана, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена приводит к образованию активного фактора Хагемана (ХНа) и активации свертывающей и противосвертывающей систем,  а также через активацию плазмина,  системы фибринолиза. В свою очередь ХНа фактор активируя калликреинкининовую систему, а также через гистамин, запускает механизм образования брадикинина., В тоже время образующиеся в плазме под влиянием первичных пирогенов пропердин, тромбин и плазмин активируют систему комплемента. ,В динамике развития лихорадки указанные системы и механизмы включаются не сразу, а в определенной последовательности

Таким образом, в условиях действия первичных пирогенов внутренняя среда перестраивает (адаптирует) свой состав, физико-химические и биологические свойства, обеспечивая организму защиту, условил наибольшего благоприятствования в борьбе с опасностью (инфекционное начало, антиген). Организм защищается от эндотоксинов, всевозможных чужеродных ему веществ, проникших в кровь и способных нарушать или нарушающих постоянство его внутренней среды развитием таких эащитно-приспособительных реакций как воспаление и лихорадка, повышением сопротивляемости. В условиях действия пирогенов формируются сложные связи между терморегуляторными структурами мозга и эффекторными системами терморегуляции и складываются определенные гуморально-клеточные кооперативные взаимоотношения. В итоге,  в ответ на действие пирогенов, повышение симпатической активности на начальной стадии лихорадки, сопровождающееся стремительным нарастанием уровня катехоламинов в крови, поддерживающих напряженный тонус симпатоадреналовой системы, вызывает целый комплекс симпатических реакций: спазм сосудов, повышение артериального, давления, учащение сердцебиения, нарастание уровня сахара в крови и т.д. Спазм поверхностных сосудов приводящий к снижению температуры кожи и слизистых, уменьшению теплоотдачи, вызывает усиление афферентной импульсации от терморецепторов кожи и слизистых, повышение импульсной активности холодочувствительных нейронов в центрах терморегуляции и к усилению термогенеза.

Образующиеся и циркулирующие во внутренней среде организма вторичные пирогены, "медиаторы" воспаления, сигнализируя в ЦНС через многочисленные хеморецепторы о дискомфорте, надвигающемся неблагополучии в составе и свойствах внутренней среды организма, напряженности гомеостатических механизмов, в тоже время определяют особенности восприятия температурных сигналов из внутренней, а возможно и внешней среды, а также их переработку мозгом. Образующиеся биологически активные вещества меняют чувствительность клеток к медиаторам, гормонам, сродство рецепторов к нервным и гуморальным влияниям, а также, наряду с местным регуляторным действием, оказывают влияние на терморегупяторные центры. Загубляется восприятие теплочувствительными структурами внутренних органов, сосудов повышения температуры крови, внутренней среды организма.

Предполагается, что дальнейший механизм действия образовавшихся "вторичных" пирогенов, медиаторов воспаления состоит в следующем. Унесенные кровью и проникшие через ГЭБ эти вещества достигают головной мозг и там действуют непосредственно_на нейроны терморегуляторных структур мозга, и в частности на терморегуляторные нейроны гипоталамуса – ведущего центра терморегуляции.

Считается, что вторичные пирогены стимулируют синтез клетками гипоталамуса простагландинов Н, действие которых через угнетение активности фермента фосфодиэстеразы - фермента разрушающего цАМФ и лимитирующего его содержание в клетках, а возможно и через активацию аденилатциклаэной системы, вызывают увеличение в термо-регуляторных нейронах количества цАМф - универсального посредника регуляторных воздействий различных медиаторов, превращающих межклеточные сигналы, поступающие из внутренней среды, во внутриклеточные. В результате изменяется чувствительность терморегуляторных нейронов в центрах терморегуляции к афферентной импульсации от холодовых и тепловых рецепторов, изменяются пороги чувствительности "холодовых" и "тепловых" нейронов гипоталамической области мозга, таким образом, что нормальную температуру крови и нормальную афферентацию от терморецепторов центр воспринимает как сигналы охлаждения, в результате чего повышается активность холодочувствительных и угнетается активность теплочувствительных нейронов переднего гипоталамуса, включаются механизмы теплорегуляции, направленные на повышение температуры организма. Такой функциональной перестройке центра терморегуляции предшествующей повышению температуры тела способствует усиление в условиях вазоконстрикции афферентной импульсации от терморецепторов кожи и слизистых и особенности восприятия температурных сигналов от внутренних органов и сосудов. Это повышение биоэлектрической активности холодочувствительных нейронов и снижение активности теплочувствительных нейронов гипоталамической области мозга лежит в основе функциональной перестройки в центре терморегуляции, наблюдающейся при раздражении его вторичными пирогенами. Полагают, что эти перестройка центров терморегуляции может происходить и без участия пирогенов в результате модулирующего действия медиаторов воспаления проникающих из крови через ГЭБ на нейрональную активность холодо- и теплочувствительных  нейронов гипоталамуса, а также в результате функциональных нарушений ЦНС при психических или невротических расстройствах. Однако, наряду с такими представлениями о механизме действия вторичных пирогенов,  в последние годы в термофизиологии складывается мнение, что вторичные пирогены - цитокины (ИЛ-Ife, ФНО) достаточно большие гидрофильные пептиды,  которые без помощи специальных транспортных систем не могут проникнуть в мозг. Известно что мозг, ЦНС от чужеродных веществ, случайно попавших в организм или образующихся в нем, защищает ГЭБ. Однако, есть участки мозга которые не защищены или менее защищены ГЭБ, это так называемые "внебарьерные зоны", которые выполняют функции "тригерных" (пусковых)  зон. К этим зонам относятся ииркумвентрикулярные органы, а также небольшие участки ткани мозга, расположенные на дне 4-го желудочка на покрышке Сильвиего водопровода, соединяющего четвертый желудочек с третьим. Считают, что хотя большинство циркулирующих в крови медиаторов воспаления (особенно ПГЕ,    кинины и т.д.) попадая в малый" круг кровообращения сразу же инактивируется, однако оставшееся  их небольшое количество изменяет пронинаемость ГЭБ, как для самих так_ и по-видимому для вторичных пирогенов,стимулируют синтез эндотелиоцитами тригерных зон ПГЕ, которые через эти "внебарьерные зоны" проникают в ликвор. Не исключено, что в спиномозговую жидкость попадают через эти зоны ПГЕ и другие биологически активные вещества крови и межтканевой жидкости. Известно, что во время лихорадки в спинномозговой жидкости увеличивается количество ПГЕ. Считается что именно эти ПГЕ и оказывают действие на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. Хорошо известно, что при изменении состава цереброспинальной жидкости изменяется реактивность и возбудимость соприкасающихся с ней нервных клеток. Цереброспинальная жидкость через свой состав, влияет на их функциональное состояние, активность и деятельность. Есть данные, что ПГЕ ликвора приводят к изменению соотношения концентрации К"1" и Са++. Коэффициент К/Са при лихорадке изменяется. То он повышается до 2.5-3.0, то падает до 1.0 и ниже. Обычно в ликворе К* больше чем Са'м" и соотношение этих веществ равно 1.8 или 2.0 к одному. А как известно, при накоплении К и снижении Са , возбудимость нервных повышается, при уменьшении снижается. Не исключено, что ПГЕ, определяя концентрацию Са""" в спиномозговой жидкости, а соответственно и степень активности аденилатциклаэной системы и содержание АЫФ в терморегуляторных нейронах, таким образом могут изменять пороги чувствительности холодо- и теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической области к холодовым и тепловым сигналам.Необходимо отметить, что роль ПГЕ в механизмах лихорадки до конца еще не выяснена.

Стадии лихорадки: I).  стадию подъема (повышения) температуры тела ( stadium incrementy   );

2). стадию относительного стояния температуры на максимальных значениях ( stadium fastigii   ), иногда ее называют стадией "плато " ,  "шатра" ; 3). стадию спада (понижения) температуры (stadium decrementi ).

1 Стадия_ - первая, обычно кратковременная стадия, характеризуется быстрым или постепенным подъемом температуры тела, которому предшествуют изменения в нервных центрах, характеризующиеся повышением "установочной точки" центра терморегуляции и выражающиеся объективно в изменении порогов чувствительности терморегуляторных нейронов гипоталамуса. а возможно и продолговатого мозга к поступающим к ним температурным ( Холодовым и тепловым) афферентным сигналам. Терморегуляторные нейроны гипоталамической области начинают воспринимать нормальную температуру тела как пониженную. Регуляторные влияния по симпатическим нервам поступают от терморегуляторных структур к эффекторным органам системы терморегуляции, хемореактивные свойства рецепторного аппарата которых под влиянием экзо- и эндотоксинов, гуморальных и гормональных факторов изменены.Повышается хемочувствитепьность адренорецепторов сосудов и тканей к катехоламинам- сужение периферических сосудов (кожи, слизистых),угнетение потоотделения, испарение, резкое ограничение теплоотдачи. Из-за уменьшения притока крови,  вследствие спазма поверхностных сосудов, температура кожи снижается,  иногда на несколько градусов. В результате чего афферентация от периферических терморецепторов воспринимается как сигналы охлаждения и включает механизмы теплорегуляпии, направленные на повышение температуры организма. Активируется сократительный термогенез, повышается образование тепла. Понижение температуры кожи является стимулом, рефлекторно вызывающим дрожание. Возникает дрожь, ощущени   холода - озноб, появляется бледность, отмечается похолодание кожных покровов - "гусиная кожа". Вследствие повышения мышечного тонуса и сокращения отдельных мышечных групп теплопродукция усиливается. Одновременно с сократительным увеличивается и несократительный термогенез, т.е. образование тепла в печени, поперечнополосатой мускулатуре.

Наряду с быстрым, возможно и медленное, постепенное повышение температуры тела в первую стадию лихорадки, что имеет место в случае одновременного повышения теплопродукции и теплоотдачи при условии превышения степени увеличения продукции тепла над его выделением из организма. В этом случае периферические сосуды будут " расширены, кожные покровы будут теплые, розовые, увлажненные (за счет увеличения потоотделения) . При медленном нарастании температуры озноба как правило не бывает. Больной с самого начала развития лихорадки будет ощущать жар. Не исключены и другие варианты повышения температуры тела в первой стадии лихорадки. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки в любом случае отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теплопродукция превышает теплоотдачу. После того, как в первой стадии лихорадки в результате перестройки в центрах терморегуляции под влиянием эндогенных пирогенов (ИЛ-1^>, ФИО), а вероятно и комплекса других биологически активных веществ (ПГЕ, брадикинин .) температура тела, а соответственно крови повысилась до определенных значений; она остается на этих значениях, на этом уровне в течение некоторого времени (часы, дни). Чем определяется, от чего конкретно зависит новый уровень регулируемой температуры тела, до сих пор остается не ясным. Очевидно, что наряду с природой этиологического фактора, решающее значение здесь имеет реактивность организма, особенности возбудимости центров терморегуляции, тепло- и холодо-чувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической области мозга. Известно, что на один и тот же инфекционный раздражитель лихорадочная реакция у больных может протекать на более высоких или более низких значениях температуры тела. Есть мнение,  что кровь, достигнув высоких значений температуры, омывая центры терморегуляици, а также действуя на терморецепторы сосудов и тканей способствует , по-видимому, пробуждению, включению теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамуса и продолговатого мозга, пороги возбудимоасти которых под влиянием "лейкоцитарного пирогена" в начале первой стадии лихорадки повышались, а возбудимость снижалась. Это приводит к смене вазоконстрикции поверхностных сосудов на вазодилятацию и соответственно к увеличению теплоотдачи и теплопродукции - к стадии "плато".

2 стадия характеризуется установлением баланса между теплопродукцией и теплоотдачей на более высоком, чем у здорового человека уровне.  Этот баланс терморегуляторных процессов на новом более высоком уровне, чем в норме, обеспечивает удержание повышенной температуры тела. В эту стадию лихорадки, по сравнению с первой стадией,  теплообразование относительно понижается, теплоотдача относительно возрастает и уравновешивается с теплопродукция действия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние,  "установочная" точка регулируемой температуры возвращается к исходному, нормальному уровню,  восстанавливается нормальный температурный гомеостаз.

3 стадия –хар-ся относительным преобладанием теплоотдачи над теплопродукцией. Усиление отдачи тепла происходит вследствие увеличения потоотделения, частого дыхания и расширения периферических сосудов (кожи, слизистых). Вместе с увеличением теплоотдачи наблюдается понижение теплопродукции, которое также способствует падению температуры. В конечном итоге в этой стадии теплопродукция и теплоотдача, а также температура тела возвращаются к норме. Снижение температуры тела до нормы происходит либо быстро либо медленно. Для образности все эти стадии лихорадки и их характерные особенности можно обозначить так: первая стадия - озноб, вторая стадия - жар и третья - пот.