Этиология, патогенез, клинические проявления и картина крови при наследственных гемоли­тических анемиях.

Эритроцитопатии

Наиболее часто встречается наследственный семейный сфероцитоз (микросфероцитоз, болезнь Минковского–Шоффара, белковозависимая мембранопатия). Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путём. В основе его развития лежит дефект структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению их формы с дискоидной на сферическую. Такие эритроциты не деформируются и при прохождении через узкие капилляры теряют часть мембранного вещества, уменьшаются в размерах, разрушаются. Их мембрана становится высокопроницаемой для ионов натрия и воды. На удаление натрия расходуется больше энергии (глюкозы, АТФ), чем в норме. В крови, где глюкозы достаточно, натриевый насос обеспечивает выведение избытка натрия. В межсинусовых пространствах селезёнки, где содержание глюкозы снижено, натрий не выводится, что вызывает осмотический гемолиз эритроцитов. Основными клиническими проявлениями заболевания служат периодические гемолитические кризы, анемия, желтуха, спленомегалия, уробилинемия, уробилинурия, повышение температуры, трофические язвы голени в результате микротромбоза. При этом содержание Нb и эритроцитов в крови уменьшается, развиваются нормохромия, микросфероцитоз, ретикулоцитоз (10 % и более), снижается осмотическая резистентность эритроцитов. Во время гемолитических кризов возникает нейтрофильный лейкоцитоз.

К наследственно-обусловленным эритроцитопатиям (мембранопатиям) относятся также овалоцитоз (эллиптоцитоз), стоматоцитоз, акантоцитоз и другие ГА, получившие название от присущей им характерной формы эритроцитов (см. выше).

Ферментопатии (энзимопатии)

Объединяют группу ГА, которые проявляются недостаточностью активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения.

В странах, прилегающих к Средиземному морю, а также Латинской Америки, Африки, Азии часто встречается анемия, вызванная дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) эритроцитов. Существуют две основные мутантные формы данного фермента. Одна из них (форма В) распространена среди европейцев, другая (форма А) — среди негритянского населения Африки. Заболевание передаётся по кодоминантному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Ген, отвечающий за продуцирование Г-6-ФДГ эритроцитов, располагается в Х-хромосоме, рядом с геном цветного зрения и геном гемофилии. Лица, страдающие дефицитом Г-6-ФДГ эритроцитов, как и лица с серповидноклеточной анемией, реже погибают от тропической малярии, что обусловливает преимущественное распространение этой патологии в «малярийных» регионах. Для болезни характерно раннее проявление, нередко — в период новорождённости. Она может сочетаться с гемофилией, дальтонизмом и клинически проявляется главным образом у мужчин. У женщин яркая клиника возможна только в случае наличия у них гомозиготности по данному гену.

При недостаточной активности Г-6-ФДГ в эритроцитах нарушается аэробное окисление глюкозы, что ослабляет процессы образования восстановленного НАДФ и восстановления глютатиона, необходимого для защиты Нb и мембраны эритроцитов от окислителей, в том числе и лекарственных веществ. Вследствие приема обычных лечебных доз лекарств-окислителей (противомалярийных препаратов, сульфаниламидов, производных салициловой кислоты и др.) происходит окисление Нb, гем исчезает из его молекулы, выпадают в осадок цепи глобина в виде телец Гейнца. Эритроциты освобождаются от них в селезёнке. При этом утрачивается часть их мембранного вещества, в результате чего они подвергаются гемолизу, развивается гемолитический криз, прекращающийся после того, как все эритроциты с дефицитом Г-6-ФДГ разрушаются (феномен «самоограничения» гемолиза). Аналогичная картина имеет место также в результате приёма с пищей конских бобов (фавизм — «багдадская весенняя лихорадка»; распространена в Ираке в период цветения бобовых растений), иногда при вирусных инфекциях, гиповитаминозах Р, С, Е, отравлениях анилином, бензолом, фенилгидразином, в результате приёма с пищей в больших количествах голубики, черники, вдыхания пыльцы трав, деревьев и т. д. (болезнь встречается и в Беларуси).

Для гемолитических кризов характерны: высокая температура, головная боль, адинамия, гемоглобинурия, желтуха, гепатомегалия. Эти явления обусловливаются освобождающимися при повреждении эритроцитов медиаторами воспаления, в том числе и пирогенными цитокинами.

В картине крови отмечаются: Нb — 20–40 г/л, эритроциты до 1´1012/л, ретикулоцитоз, эритроциты с тельцами Гейнца, анизоцитоз, пойкилоцитоз, дегмациты, шизоциты, базофильная пунктация эритроцитов, нормобластоз, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (до миелоцитов).

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы)

Данные заболевания возникают в результате наследственных нарушений синтеза глобина. Они могут быть качественные, обусловленные изменением первичной структуры Нb (серповидноклеточная анемия), и количественные, обусловленные нарушением скорости процесса синтеза одной из цепей глобина (талассемии). Большинство гемоглобинопатий наследуется аутосомно-доми-нантно. Данная патология встречается главным образом в странах жаркого климата: в Центральной Африке (в некоторых её районах носительство гена серповидноклеточной анемии достигает 40–45 %), в Азии, на Кубе. Гомозиготное носительство даёт высокую детскую смертность.

Серповидноклеточная анемия (гемоглобинопатия S, дрепаноцитоз)

Наиболее частая форма патологии, связанная с аномалией структуры Нb. Распространена она во многих тропических районах Африки, где малярия носит эндемический характер. Возникает эта патология, когда в b-цепи Нb глютаминовая аминокислота заменяется на валин, что ведёт к изменению физико-химических свойств молекулы гемоглобина (HbS). В восстановленном состоянии растворимость НbS резко снижается, молекулы агрегируют, в результате чего образуются гель и кристаллы. Появляющиеся при этом полимеры представляют собой длинные нити, группирующиеся в так называемые тактоиды. Последние изменяют форму эритроцита, вследствие чего формируются серповидные эритроциты (дрепаноциты), которые легко подвергаются гемолизу. В дрепаноцитах погибают малярийные плазмодии вследствие снижения концентрации калия в эритроците, находящемся в состоянии дезоксигенации НbS, обусловленном повреждением плазматической мембраны и физическим повреждением паразитов агрегатами Нb.

Клинически заболевание проявляется в том случае, если содержание НbS в эритроцитах превышает 45 % или менее того, но при попадании больного в условия сниженного парциального давления кислорода (высокогорье, высотный полёт и т. п.). При этом периодически возникают гемолитические, апластические, полиурические, никтурические, острые болевые, окклюзионные кризы. Их провоцируют гипоксия и ацидоз любого происхождения. Болевые приступы связаны с агрегацией дрепаноцитов в кровеносном русле, формированием микроэмболов, микротромбозом сосудов, с развитием инфарктов различных органов, инсультов, «грудного синдрома» (окклюзия ветвей лёгочной артерии), с ишемией и отслойкой сетчатки. Хроническая гипоксия и нарушение текучести крови приводят к гиперфункции миокарда и к перегрузочной сердечной недостаточности. У больных отмечаются вторичный иммунодефицит, повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно в детском возрасте.

Для картины крови данного заболевания характерны анемия со значительным снижением числа эритроцитов и Нb, гипо- или нормохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, наличие дрепаноцитов, ретикулоцитоз, иногда нормобластоз, во время гемолитического криза — нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитоз.

Талассемии (болезнь Кули, средиземноморская анемия)

Объединяют группу наследственных анемий, при которых наличие мутантного гена приводит к торможению процесса синтеза цепей глобина, к дефициту НbА.

Различают a- и b-талассемию. Чаще встречается b-талассемия, при которой отсутствует или уменьшен синтез b-цепей глобина. В этом случае уменьшается и количество НbА, в состав которого входят по две a- и b-цепи, а содержание НbА2 (по две a- и d-цепи) и НbF (по две a- и Ag-цепи) возрастает. Избыточно синтезирующиеся a-цепи образуют нестабильный Нb, вследствие чего возникают его преципитаты; содержащие их эритроциты удаляются клетками макрофагально-фагоцитарной системы. При этом повреждается мембрана эритроцитов, лишние a-цепи, взаимодействуя с SH-группами этой мембраны, увеличивают её проницаемость, что также способствует повышеннию гемолиза эритроцитов. На этом фоне нарушаются синтез гема и метаболизм железа.

У гомозигот развивается тяжёлая гемолитическая анемия (большая талассемия, болезнь Кули), приводящая к высокой детской смертности на 1-м или 5–8-м годах жизни. Для страдающих ею больных характерны «монголоидный» тип лица, бледность и желтушность кожных покровов, язвы на нижних конечностях, спленомегалия, отставание в росте и развитии; рентгенологически у них выявляется череп «ёжика» (игольчатый периост теменных и лобных костей).

Гетерозиготы по генам талассемии отличаются повышенной устойчивостью к малярии (эритроциты с сокращенным сроком жизни ранее подвергаются фагоцитозу, при котором плазмодий гибнет). Эта форма b-талассемии протекает значительно легче, чем другие формы.

При нарушении синтеза a-цепей возникает a-талассемия. Гомозиготное носительство приводит к внутриутробной гибели плода, гетерозиготное — к гемолитической анемии различной степени тяжести.

В картине крови отмечаются гипохромная анемия (ЦП = 0,5–0,4), анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия, большое количество мишеневидных эритроцитов (тороцитов), базофильная пунктация эритроцитов; ретикулоцитоз (5–10 %), умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, повышение уровеня сывороточного железа.

Существует двойное гетерозиготное носительство аномальных алельных (структурных) и неалельных (структурных и регуляторных) генов, которое приводит к развитию тяжёлой гемолитической анемии. Например, аномальный НbЕ и b-талассемия, НbS/b-талассемия, НbН/a-талассемия и др. Близкородственные браки среди людей с высоким уровнем носительства аномальных гемоглобинов могут привести к увеличению числа гомозигот и двойных гетерозигот.

Распространение гемоглобинозов совпадает с так называемыми малярийными поясами Земли. Оказалось, что носители HbS и больные талассемией либо не болеют тропической малярией, либо переносят её в лёгкой форме. Устойчивость больных гемоглобинозами к малярии объясняется тем, что возбудители её являются внутриклеточными (внутриэритроцитарными) паразитами. Они потребляют большое количество кислорода, провоцируя тем самым ускоренный гемолиз эритроцитов, в процессе которого и сами погибают. Поскольку бессимптомное носительство HbS или малые формы талассемии не наносят организму серьезный вред, можно говорить о том, что одна менее тяжёлая патология (лёгкие формы гемоглобинозов) становится защитным фактором по отношению к другому более тяжёлому заболеванию (малярия).