Индуцированный и естественный мутагенез. Механизмы и факторы.

Мутагенез — это внесение изменений в нуклеотидную последовательность ДНК (мутаций). Различают естественный (спонтанный) и искусственный (индуцированный) мутагенез.

Причины возникновения спонтанных мутаций можно разделить на:
• экзогенные (естественная радиация, экстремальные температуры и др.);
• эндогенные (спонтанно возникающие в организме химические соединения-метаболиты, вызывающие мутагенный эффект; ошибки репликации, репарации, рекомбинации; действие генов-мутаторов и антимутаторов; транспозиция мобильных генетических элементов и др.).

К генам-мутаторам относятся многие гены системы репарации ДНК и гены, кодирующие ферменты матричного синтеза нуклеиновых кислот. Описаны мутационные замены отдельных аминокислотных остатков в ДНК-полимеразах , которые понижают специфичность выбора дезоксирибонуклеозидтрифосфатов из внутриклеточного пула в соответствии с последовательностью матричной ДНК, что приводит к повышению частоты включения некомплементарных матрице нуклеотидов в строящиеся цепи ДНК. Сам процесс включения некомплементарных матрице нуклеотидов является лишь одной из стадий, критических для контроля точности репликации ДНК. Благодаря наличию у ДНК-полимераз корректирующей 3'-5'-экзонуклеазной активности ошибочно включенные некомплементарные матрице нуклеотиды удаляются из строящейся цепи ДНК, что защищает ее от точковых мутаций, возникающих по такому механизму.

Гены антимутаторы уменьшают частоту мутаций.

Роль мобильных генетических элементов в спонтанном мутагенезе:

Мобильные генетические элементы (МГЭ, англ. Mobile genetic elements, MGE) — последовательности ДНК, которые могут перемещаться внутри генома.

Существует несколько классов мобильных элементов генома, отличающихся по строению и способу перемещения:

• Транспозон - последовательность ДНК, способная перемещаться внутри генома в результате процесса, называемого транспозицией. Транспозоны — один из классов мобильных элементов генома, которые, встраиваясь в геном, могут вызывать мутации, в том числе и такие значительные как хромосомные перестройки. Они играют важную роль в процессах переноса лекарственной устойчивости среди микроорганизмов, рекомбинации, и обмена генетическим материалом между различными видами как в природе (горизонтальный перенос генов), так и в ходе генно-инженерных исследований.
• Плазмиды - дополнительные факторы наследственности, расположенные в клетках вне хромосом и представляющие собой кольцевые (замкнутые) или линейные молекулы ДНК.
• Бактериофаги - вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки. Чаще всего бактериофаги размножаются внутри бактерий и вызывают их лизис. Как правило, бактериофаг состоит из белковой оболочки и генетического материала одноцепочечной или двуцепочечной нуклеиновой кислоты (ДНК или, реже, РНК). Размер частиц приблизительно от 20 до 200 нм.

Индуцированный мутагенез – это искусственное получение мутаций с помощью мутагенов различной природы. Впервые способность ионизирующих излучений вызывать мутации была обнаружена Г.А. Надсоном и Г.С. Филлиповым. Затем, проводя обширные исследования, была установлена радиобиологическая зависимость мутаций. В 1927 году американским ученым Джозефом Мюллером было доказано, что частота мутаций увеличивается с увеличением дозы воздействия. В конце сороковых годов открыли существование мощных химических мутагенов, которые вызывали серьезные повреждения ДНК человека для целого ряда вирусов. Одним из примеров воздействия мутагенов на человека может служить эндомитоз – удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без расхождения хромосом.

Возникновение под влиянием ионизирующих излучений и ультрафиолетовых лучей наследственных изменений (мутаций). Под действием излучений возникают качественно те же мутации, что и без облучения, но значительно чаще; соотношение разных типов мутаций также может быть иным. Используется в генетических исследованиях, в селекции промышленных микроорганизмов, сельскохозяйственных и декоративных растений. Повышение частоты вредных мутаций в результате увеличения содержания в биосфере радиоактивных изотопов - одна из основных опасностей радиоактивного загрязнения биосферы.

Общая закономерность: с увеличением дозы - увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих её элементов.

На проявление зависимости "доза-эффект" оказывает существенное влияние внутри- и межвидовая изменчивость организмов. Действительно, особи, относящиеся к одному и тому же виду, существенно отличаются друг от друга по биохимическим, физиологическим, морфологическим характеристикам. Эти отличия в большинстве случаев обусловлены их генетическими особенностями. Еще более выражены, в силу тех же генетических особенностей, межвидовые различия. В этой связи дозы конкретного вещества, в которых оно вызывает повреждение организмов одного и того же и, тем более, разных видов, порой очень существенно различаются.

1946 г. Лобашов – физиологическая гипотеза мутационного процесса – благодаря способности клетки репарировать полученные повреждения, становление мутации должно осуществляться в процессе обратимости повреждения (репарации).