НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Наркотические анальгетики в отличие от ненаркотических характеризуются:

1.   Выраженным анальгезирующим эффектом при травмах, инфаркте миокарда, опухолях.

2.   Специфическим влиянием на ЦНС (развитие эйфории, психической и физической зависимости, привыкания, абстинентного синдрома).

3.   Наличием специфических антагонистов.

Фармакологические эффекты наркотических анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиатными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС , так и в периферических тканях. Различают следующие подтипы опиатных рецепторов - мю, каппа, дельта, сигма, эпсилон. Эндогенными лигандами этих рецепторов являются энкефалины, эндорфины. Поэтому эти препараты называют опиодными анальгетиками.

Исходя из принципа взаимодействия этих веществ с опиатными рецепторами, они могут быть представлены следующими основными группами:

Классификация наркотических анальгетиков и

их антагонистов

I.    Агонисты (морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, промедол, фентанил).

II.   Агонисты-антагонисты (пентазоцин, налорфина гидрохлорид).

III. Антагонисты (налоксон, налтрексон).

Классификация наркотических анальгетиков

по происхождению.

I.    Препараты растительного происхождения.

1.   Алкалоиды опия - морфина гидрохлорид, кодеина фосфат.

2.   Новогаленовый препарат опия - омнопон.

II.   Синтетические препараты.

1.   Производные фенилпиперидина - промедол (лидол), фентанил (сентонил) и др.

2.   Производные дифенилметана - пиритрамид (дипидалор) и др.

3.   Производные бензоморфорана (фортрал, лексир) и др.

4.   Производные фенантрена - трамал (трамадол), бупренорфин (норфин) и др.

5.   Препараты других групп - тилидин (валорон), эстоцин (локарин) и др.

Опий - высохший млечный сок из надрезов незрелых маковых головок Papaver somniferum.

Классификация алкалоидов опия по химической структуре.

1.   Производные фенантрена, характеризующиеся выраженным влиянием на ЦНС: морфин, кодеин, тебаин.

2.   Производные изохинолина, которые угнетают сократительную активность мышц (спазмолитики): папаверин, наркотин, нарцеин.

Эталонным препаратом наркотических анальгетиков является морфина гидрохлорид, который был выделен из опия немецким фармацевтом Сертюрнером в 1806 году.

Фармакокинетика. Всасывание морфина в пищевом канале индивидуально (имеются сведения о хорошей и недостаточно хорошей абсорбции). В плазме крови образует комплекс с белками. Проникает во все органы и ткани. Проходит через плацентарный барьер, а также содержится в молоке матери, хуже проходит через гематоэнцефалический барьер. Значительная часть метаболизируется в печени, выделяется с желчью, возможна повторная абсорбция (энтерогепатическая циркуляция), затем морфин в неизмененном виде и его коньюгаты выделяются преимущественно почками, в небольшом количестве фекалиями. Эффект проявляется при пероральном введении через 20-30 мин, внутримышечном через 10-15 минут, внутривенном через 1 минуту.

Фармакодинамика. Механизм анальгезирующего действия морфина связывают с:

1.             Угнетением процесса межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути на уровне спинного мозга, центральных участков среднего и промежуточного мозга, определенных участков коры в результате:

а) взаимодействия с мю-1 супра-спинальными опиатными рецепторами, а также с мю- и каппа-спинальными опиатными рецепторами;

б) угнетения активности аденилатциклазы, кальциевых (для некоторых препаратов также калиевых) каналов;

в) гиперполяризации мембран нейронов;

г) уменьшением выделения нейротрансмиттеров боли, которые связаны с ноцицептивной стимуляцией: пептида - вещества Р, холецистокинина, соматостатина, L-глутамина и др.

2.             Нарушением субъективно-эмоционального восприятия оценки боли и реакции на нее (вследствие анальгезирующего и успокаивающего влияния).

Влияние морфина на различные опиатные рецепторы определяет мозаичность его действия на ЦНС.

Морфин угнетает:

1)   определенные зоны коры и ретикулярной формации, что объясняет снотворный и успокаивающий эффекты;

2)   дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислоте и рефлекторным воздействиям, приводя к угнетению частоты дыхания (возникновению дыхания Чейн-Стокса);

3)   сосудодвигательный центр (вызывая гипотензию);

4)   центр терморегуляции - снижается температура тела;

5)   кашлевой центр продолговатого мозга (угнетается кашлевой рефлекс);

6)   у некоторых людей рвотный центр;

7)   полисинаптические рефлексы.

Морфин возбуждает:

1)   центры гипоталамуса, ответственные за эмоции (вызывает эйфорию);

2)   центры глазодвигательного нерва (вызывает миоз);

3)   определенные центры гипоталамуса (вызывает усиление секреции антидиуретического гормона и уменьшение диуреза);

4)   центр блуждающего нерва (вызывает брадикардию);

5)   хеморецепторы пусковой зоны на дне 4-го желудочка, что ведет у некоторых индивидуумов к рефлекторному возбуждению рвотного центра, возникновению рвоты;

6)   центры спинного мозга, в результате чего повышается тонус сфинктеров;

7)   моносинаптические рефлексы (коленный, локтевой).

Морфин действует на описанные рецепторы гладкомышечных органов, повышая тонус бронхов (способствует также освобождению гистамина), кишечника, сфинктера Одди, желчных протоков, мочеточников. Уменьшается секреция поджелудочной железы, отделение желчи, в результате чего замедляется продвижение химуса по кишечнику, возникает запор; затрудняется мочеиспускание.

Показания. Стойкие боли, связанные с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями; премедикация; кашель, представляющий опасность для жизни; сильная одышка при сердечной недостаточности, отеке легких.

Острое отравление морфином.

1.        Выключение сознания, сопорозное состояние.

2.        Угнетение дыхания, возникновение дыхания Чейн-Стокса, выраженная гипоксия, тканевой ацидоз, цианоз кожи и слизистых.

3.        Угнетение сосудодвигательного центра, гипотензия. Повышение проницаемости сосудов.

4.        Возбуждение глазодвигательного нерва - миоз.

5.        Возбуждение центра блуждающего нерва – брадикардия.

6.        Гипертонус мышц, бронхоспазм, клонико-тонические судороги.

7.        Нарушение терморегуляции снижение температуры, ацидоз.

Таблица. Помощь при остром отравлении морфином.

При возникновении лекарственной зависимости назначают препараты агонистов-антагонистов, специфических антагонистов, транквилизаторов, антидепрессантов, ноотропов, витаминов.

Кодеин отличается от морфина:

1)   меньшим угнетением дыхательного центра;

2)   меньшим влиянием на мускулатуру кишечника и обменные процессы;

3)   назначением в качестве противокашлевого средства при сухом кашле.

Омнопон отличается от морфина:

1)   является новогаленовым препаратом (сумма 5-ти алкалоидов опия);

2)   меньше повышает тонус гладких мышц (содержит папаверин);

3)   помимо показаний к назначению морфина, применяют при болях сопровождающихся спазмами гладких мышц.

Этилморфина гидрохлорид по фармакологическим свойствам близок к кодеину:

1)   назначают в качестве противокашлевого средства;

2)  назначают в офтальмологии при кератитах, инфильтратах (обладает раздражающим действием, которое сменяется анальгезией, улучшает лимфоотток).

Промедол отличается от морфина:

1)   синтетический препарат;

2)   уступает по анальгезирующей активности;

3)   менее токсичен;

4)   меньше влияет на центры продолговатого мозга;

5)   снижает тонус мышц, бронхов, шейки матки, мочеточников; меньше спазмирует мышцы желчевыводящих путей и кишечника;

6)   усиливает сократительную активность миометрия;

7)   кроме показаний к назначению морфина, применяют также при болях, связанных со спазмами желчных протоков, мочеточников и кишечника.

Фентанил отличается от морфина:

1)   синтетический препарат;

2)   активнее морфина;

3)   токсичнее морфина;

4)   действует более быстро при внутривенном введении (через 1-3 мин), но кратковременно (20-30 мин); при внутримышечном введении максимальный эффект отмечают через 3-10 мин;

5)   вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания) угнетение дыхательного центра и вызывает ригидность мышц грудной и брюшной стенки;

6)   применяют в основном для нейролептанальгезии с дроперидолом и атарактанальгезии с сибазоном.

Нейролептанальгезия характеризуется:

1.   Малой токсичностью.

2.   Возможностью блокировать проведение нервных импульсов на различных уровнях ЦНС, обеспечивая суммирование противоболевых эффектов, с одной стороны наркотического анальгетика фентанила, с другой - нейролептика дроперидола.

3.   Большой широтой терапевтического действия.

4.   Обратимостью и управляемостью: полное обезболивание, противошоковый эффект, седативный эффект.

Атарактанальгезия отличается от нейролептанальгезии применением транквилизатора сибазона вместо нейролептика дроперидола.

Пентазоцин отличается от морфина:

1)   синтетический препарат;

2)   уступает по анальгезирующей активности и длительности действия;

3)   реже вызывает лекарственную зависимость;

4)   меньше угнетает дыхание;

5)   реже развиваются запоры;

6)   вызывает повышение артериального давления и тахикардию.

Из других препаратов наркотических анальгетиков применяют быстродействующий анальгетик пиритрамид (дипидолор) при болях различного происхождения, особенно при хирургических операциях. Возможно применение для нейролептанальгезии, атарактанальгезии.

Тилидин (валорон), производное карбоновой кислоты, назначают внутрь в виде капель (оказывает быстрое действие), а также в виде свечей и инъекций при болях, связанных с травмами, оперативными вмешательствами, ожогами, опухолями, инфарктом миокарда.

Эстоцин (локарин) имеет структурное сходство с М-холиноблокаторами (производное этоксиуксусной кислоты). Обладает анальгезирующей, противокашлевой, умеренной противовоспалительной активностью. По анальгезирующему действию менее активен, чем морфин и промедол.

Бупренорфин (бупремен, нопан) характеризуется менее выраженным угнетающим влиянием на дыхательный центр и меньшим развитием лекарственной зависимости.

Трамал (трамадол, традол) обладает меньшей анальгезирующей активностью, практически не вызывает лекарственную зависимость. Обеспечивает длительный до 9 часов анальгезирующий эффект, не нарушает кровообращение, может вызвать рвоту.

В качестве антагонистов наркотических анальгетиков назначают парентерально налоксона гидрохлорид, перорально налтрексон.

При отравлении возможно введение агониста-антагониста налорфина гидрохлорида, который устраняет угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту, спазм сфинктеров системы пищеварения.

Вместе с тем налорфин обладает меньшей, чем морфин анальгезирующей активностью; несколько угнетает дыхание; снижает частоту сердечных сокращений; суживает зрачки. В качестве анальгезирующего средства налорфин не применяют в связи с психозомиметическим действием, тошнотой, рвотой.

Таблица. Препараты