Противоэпилептические средства - Краткий курс лекций по Фармакологии.

Противоэпилептическими называют лекарственные средства, которые применяют для предупреждения судорог или их эквивалентов, наблюдаемых при эпилепсии.

Механизм действия заключается в снижении возбудимости нейронов эпилептогенного очага и угнетении распространения патологической импульсации. В основе этого лежит у некоторых средств блокада натриевых каналов, а у других активация ГАМК-рецепторного комплекса (фенобарбитал, бензодиазепины).

Существует несколько форм эпилепсии, каждая их которых характеризуется своеобразной клинической картиной и определенными изменениями ЭЭГ. Так, выделяют большие судорожные припадки (grand mal), психомоторные припадки, малые приступы эпилепсии (рetit mal) и миоклонус эпилепсия.

Классификация противоэпилептических средств по

клиническому применению.

1.   Средства, применяемые при больших судорожных припадках (grand mal): фенобарбитал, дифенин, гексамидин, натрия вальпроат, клоназепам карбамазепин.

2.   Средства, применяемые при психомоторных припадках: карбамазепин, дифенин, фенобарбитал, гексамидин, клоназепам, хлоракон.

3.   Средства, применяемые при малых приступах (petit mal): этосуксимид, триметин, натрия вальпроат.

4.   Средства, применеяемые при миоклонус эпилепсии: клоназепам, диазепам, нитразепам, натрия вальпроат.

Основными средствами для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии является фенобарбитал и дифенин.

Фенобарбитал относится к снотворным средствам, производными барбитуровой кислоты. Противоэпилептическим действием обладает в субгипнотических дозах.

Механизм действия. Угнетает возбудимость нейронов эпилептогенного очага. При длительном применении кумулирует и может вызвать лекарственную зависимость.

Дифенин обладает избирательным противоэпилептическим действием.

Механизм действия. Способствует активному выведению из нейронов мозга ионов Na+ и снижает их возбудимость, а также повышает в мозге содержание ГАМК.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из пищеварительного канала, трансформируется в печени, в виде метаболитов выделяется почками из организма. Уменьшение содержание препарата в плазме на 50% происходит в течение 20-30 часов. Обладает слабыми кумулятивными свойствами. В отличие от фенобарбитала не оказывает общего угнетающего влияния на ЦНС.

Побочные эффекты. Головокружение, тремор, нистагм, диплопия, гиперпластический гингивит, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Гексамидин является производным пиримидина. По химической структуре сходен с фенобарбиталом, однако менее активен и менее токсичен.

Побочные эффекты. Препарат может вызвать головную боль, тошноту атаксию, аллергические реакции.

Хлоракон относится к группе b-хлорпропионамида. Обладает выраженной противосудорожной активностью.

Механизм действия. Угнетает передачу импульсов с пирамидных и сегментарных путей на мотонейроны спинного мозга.

Побочные эффекты. Отрицательно действует на печень, костный мозг, почки.

Карбамазепин. Относится к производным дибензазепина. Противоэпилептическое действие его сочетается с благоприятным психотропным - улучшается настроение, жизненная активность.

Показания. Эффективен в основном при психомоторных припадках, однако может также применяться при эпилепсии с большими и малыми припадками.

Побочные эффекты. Диспепсия, головокружение, головная боль, сонливость, нарушение аккомодации, лейкопения, тромбоцитопения.

Триметин является производным оксозолидина.

Механизм действия. Угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга, снижает лабильность его нейронов. Эффективен при эпилепсии с малыми припадками. Кроме противосудорожного действия обладает анальгетической активностью.

Фармакокинетика. Хорошо адсорбируется в пищеварительном канале, равномерно распределяется в организме. Разрушается в печени путем деметилирования и медленно выводится из организма. При длительном применении кумулирует.

Показания. Применяется при малых формах эпилепсии, а также при психических и сосудовегетативных эквивалентах.

Побочные эффекты. Вызывает сонливость, тошноту, головокружение, головные боли, светобоязнь, аллергические реакции, изменения со стороны системы крови (анемия, моноцитоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения). Редко гепатиты, нефрозы, атаксия, нарушение памяти, галлюцинации.

Противопоказания. Болезни крови, почек, печени, зрительного нерва, беременность.

Этосуксимид - представитель группы сукцимидов.

Фармакокинетика. Быстро всасывается при приеме внутрь. Пик концентрации в плазме крови наблюдается от 3 до 7 часов после введения. Терапевтическая концентрация препарата в крови 40-100 мг/мл. Период полураспада - 60 ч для взрослых и 30 ч для детей, равномерно распределяется в тканях. В виде метаболитов полностью выводится с мочой.

Фармакодинамика. Угнетает активность ГАМК-трансферазы, что свидетельствует о влиянии препарата на процессы синаптической передачи и приводит к накоплению тормозных медиаторов в ЦНС. Менее токсичен, чем триметин.

Показания. При малых и миоклонических формах припадков эпилепсии. Начинают с назначения 0,25 г 3 раза вдень, а затем постепенно увеличивают число приемов до 6. Начальная суточная доза для детей 0,25 г с постепенным повышение дозы до 0,5-1 г. Суточную дозу делят на 3-4 приема.

Побочные эффекты. Потеря аппетита, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, головная боль, сонливость, атаксия, эозинофилия, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия. Редко нарушается функция почек, возникают аллергические реакции.

Противопоказания. Болезни крови, почек, печени, зрительного нерва, беременность, повышенная чувствительность к препарату.

Натрия вальпроат.

Фармакокинетика. Быстро всасывается. Биодоступность препарата составляет 100%. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 час после введения в виде раствора, через 3-7 часов после введения твердых лекарственных форм. Период полужизни в плазме крови составляет 8-15 часов. Эффективная концентрация в плазме крови – 0,06-0,1 мг/л. Хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Экскретируется с мочой частично в неизмененном виде, частично в виде конъюгатов и других метаболитов.

Механизм действия. Препарат ингибирует ферменты, превращающие и инактивирующие ГАМК. Повышение содержания в ЦНС указанного тормозного медиатора снижает судорожную готовность моторных зон коры головного мозга. Отличается отсутствием гипнотического эффекта.

Показания и способ применения. Эффективен при разных формах эпилепсии (grand mal, petit mal, и смешанных формах), при фокальных припадках (моторных, психомоторных). Применяют внутрь во время еды, начиная со 0,15 г в день, затем дозу постепенно повышают еженедельно на 0,01 г/кг, доводя до средней суточной 0,9-1,2 г. Детям назначают в микстуре, средняя доза 0,02-0,05 г/кг в сутки (3-4 приема).

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, тремор, слабость, потеря аппетита, кожные высыпания. Редко наблюдается тромбоцитопения, выпадение волос, повышение массы тела, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи.

Противопоказания. Болезни почек, печени, поджелудочной железы, геморрагический диатез, беременность.

Взаимодействие. Потенцирует действие барбитуратов, нейролептиков, антидепрессантов.

При эпилептическом статусе (длительно не прекращающиеся большие судорожные припадки) хороший результат дает внутривенное введение диазепама и клоназепема, кроме того, можно парентерально вводить хорошо растворимые натриевые соли фенобарбитала, дифенина, а также средства для ингаляционного наркоза.

Таблица. Препараты