СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ - Краткий курс лекций по Фармакологии.

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительного происхождения, которые обладают избирательным кардиотоническим эффектом. Известны полусинтетические гликозиды - метилазид, ацедоксин, строфантидина ацетат.

Лечебные свойства гликозидов при отеках сердечного происхождения установил в 1785 г. английский врач У. Уайтеринг. Токсиколог Е.В. Пеликан (Санкт-Петербург) изучал влияние строфантина на сердце лягушки, С.П. Боткин - терапевт (Москва) разработал схемы дозирования препаратов наперстянки и организовал при клинике лабораторию по изучению фармакологии сердечных гликозидов. Физиолог И.П. Павлов (Санкт-Петербург, Москва) изучал действие сердечных гликозидов на ЦНС, Н.Д. Стражеско (Киев) обосновал принцип внутривенного введения строфантина. Благоприятное влияние гликозидов на трофику миокарда при сердечной недостаточности выявил украинский ученый А.И. Черкес в 1949 г.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению.

I.    Препараты группы наперстянки (Digitalis)

1.   Пурпурной (purpurea) - дигитоксин (кардитоксин, дигифтон, кардигин), кордигит, ацетилдигидоксин (ацедоксин).

2.   Шерстистой (lanata) - дигоксин (диланацин, ланикор, ланоксин), целанид (изоланид, ланатозид С), медилазид (бемекор, ланитоп), лантозид.

II.   Препараты группы строфанта (Strophanthus)

1.   Strophanthus Kombe - строфантин-К, строфантидина ацетат.

2.   Strophanthus gratus - строфантин-G (уабаин, строфантин-Г).

III. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis) - коргликон, настойка ландыша.

IV. Препараты горицвета весеннего (Adonis vernalis) - настой травы горицвета, адонизид.

V.   Препараты желтушника (Erysimum) - эрихрозид, кардиовален.

VI. Препараты морского лука - клифт (талусин).

Определение биологической активности сердечных гликозидов (стандартизацию) проводят на лягушках, кошках, голубях, устанавливая количество препарата, которое вызывает остановку сердца в систоле у лягушек и в диастоле у кошек и голубей определенной массы.

При гидролизе сердечные гликозиды распадаются на сахаристую часть (гликон) и несахаристую (агликон). Гликон представлен специфическими (глюкоза и др.) и неспецифическими (дигитоксоза и др.) сахарами и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в пищеварительном канале, сродство к рецептору, прочность связывания с белками плазмы). Агликон представлен стероидным кольцом и лактонной 6-ти или 5-членной группировкой, что определяет химическое название (карденолиды или буфадиенолиды) и фармакодинамику сердечных гликозидов.

Таблица. Сравнительная характеристика сердечных гликозидов.

Фармакодинамика сердечных гликозидов в основном связана с их влиянием на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную систему. Основные фармакологические эффекты сердечных гликозидов.

1.   Положительное инотропное действие (увеличение силы сокращений и укорочение систолы), на электрокардиограмме отмечается повышение амплитуды зубца R, сужение комплекса QRS, сглаживание или инверсия зубца Т.

2.   Отрицательное хронотропное действие (удлинение диастолы и замедление частоты сердечных сокращений, удлинение интервала R-R1).

3.   Отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца). На электрокардиограмме удлинение интервала PQ.

4.   В малых дозах сердечные гликозиды могут вызывать отрицательное батмотропное действие, в больших - положительное батмотропное действие. Последнее характеризуется повышением возбудимости миокардиальных и специализированных клеток миокарда (автоматизм). На электрокардиограмме при этом замечено появление экстрасистол.

Основное действие сердечных гликозидов связано с гемодинамическими эффектами.

1.   Усиление и укорочение продолжительности систолы.

2.   Увеличение минутного, ударного объема (увеличивая силу сокращений и ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью).

3.   Удлинение диастолы.

4.   Уменьшение частоты сердечных сокращений (сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию).

5.   Приближение к норме размеров сердца.

6.   Приближение к норме (уменьшением) венозного давления.

7.   Приближение к норме (увеличением) артериального давления.

8.   Повышение кровоснабжения сердца.

9.   Уменьшение объема циркулирующей крови.

10. Уменьшение отеков.

11. Повышение диуреза.

Специфическим рецептором сердечных гликозидов считают K+, Na+ АТФ-азу. В реализации положительного инотропного эффекта принимают участие различные механизмы, возможно прямое ингибирующее влияние сердечных гликозидов на фермент. Гликозид может также связываться с фосфолипидами мембраны и другими компонентами (аллостерически) непосредственно в близости от активных центров ферментов и модифицировать свойства мембраны. В процессе инотропного влияния гликозиды изменяют содержание ионизированного кальция, свойства сократительных белков миокарда для обеспечения лучшего взаимодействия с кальцием.

Механизм реализации положительного инотропного эффекта можно представить как результат:

I.    Увеличения содержания ионизированного кальция в кардиомиоците, вследствие:

1.   Блокады К+ - Na+ АТФазы (облегчается при взаимодействии с магнием) в результате взаимодействия с SH-группами АТФ-азы, уменьшения содержания внутриклеточного К+, увеличения Na+, стимуляции Na+ - Са2+ обмена.

2.   Усиления трансмембранного тока кальция и освобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в результате комплексообразования сердечных гликозидов с Са2+ и элементами биомембран.

3.   Освобождения катехоламинов из лабильных депо и стимуляции цАМФ-зависимых механизмов.

II.   Изменения физико-химических свойств и конформации сократительных белков, что облегчает их взаимодействие с кальцием

III. Освобождения эндогенного дигиталисоподобного фактора

IV. Реализации трофического действия сердечных гликозидов (восстановление показателей энергетического, пластического, липидного обменов и электролитного баланса), снижения потребности в кислороде и расхода энергии.

Сердечные гликозиды оказывают также брадикардический эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца на барорецепторы устья аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва. Рефлексы с барорецепторов потенцируются нейротропными эффектами сердечных гликозидов. Происходит сенсибилизация барорецепторного механизма в каротидном синусе и афферентных волокнах. Сердечные гликозиды могут усилить освобождение ацетилхолина из нервных окончаний, повысить чувствительность холинорецепторов. Сердечные гликозиды замедляют синусовый ритм и атриовентрикулярное проведение, подавляют автоматизм в эктопических очагах предсердий, укорачивают период рефрактерности мышечных клеток. Сенсибилизация барорецепторов усиливает тормозящее влияние идущей от них импульсации на гипоталамические отделы, уменьшая поток симпатической импульсации. Это способствует замедлению ритма, проводимости, понижению возбудимости.

Сердечные гликозиды усиливают диурез, вследствие уменьшения реабсорбции натрия, ускорения метаболизма и уменьшения синтеза альдостерона, улучшения гемодинамики.

На центральную нервную систему сердечные гликозиды оказывают успокаивающее действие, угнетая K+ - Na+ - АТФ-азу нейронов.

Сердечные гликозиды улучшают функцию печени, пищевого канала и других органов.

Показания.

1 Острая (в основном строфантин, коргликон) и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности.

2.   Пароксизмальная тахикардия.

3.   Мерцательная аритмия.

Принципы назначения проводятся с учетом длительности насыщения и достижения необходимой концентрации в крови:

1.   Быстрая дигитализация - быстрое первоначальное назначение нагрузочных (насыщающих) доз и последующий переход на поддерживающие дозы.

2.   Медленная дигитализация - применение поддерживающих доз с самого начала. В некоторых странах выделяют среднюю дигитализацию.

Насыщающие дозы (НД) указаны в таблицах, поддерживающие (ПД) рассчитываются по формулам:

ПД = НД * % элиминации

Для расчета поддерживающих доз дигоксина существуют альтернативные формулы, приведенные в справочных изданиях.

Противопоказания. Выраженная брадикардия, предсердно-желудочковая блокада, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда.

Побочные эффекты, наблюдаемые при передозировке сердечных гликозидов, характерны для острого и хронического отравления. Наиболее часто отмечают симптомы:

1.   Желудочно-кишечные (диспепсия, тошнота, нарушение аппетита).

2.   Кардиальные (нарушения ритма и проводимости: брадикардия, политопная экстрасистолия, бигемения, тригемения, частичный или полный предсердно-желудочковый блок).

3.   Неврологические (головная боль, утомляемость, беспокойство, нарушение зрения, в том числе цветового, галлюцинации).

4.   Реже отмечают нарушения водного баланса (уменьшение диуреза, увеличение массы тела), гинекомастию, аллергию (кожные высыпания).

Методы терапии синдрома передозировки сердечными гликозидами (гликозидной интоксикации) включают:

1.   Назначение внутрь активированного угля (других энтеросорбентов), холестирамина (при отравлении дигитоксином, который выделяется желчью).

2.   Атропина сульфат, настойка красавки, капли Зеленина, итроп при брадикардии.

3.   Антиаритмические - дифенин, лидокаин, бета-адреноблокаторы

4.   Препараты калия (панангин - аспаркам, калия хлорид и др.)

5.   Донаторы сульфгидрильных групп (унитиол, таукард, ацетилцистеин и др.).

6.   Комплексоны (NaЭДТА).

7.   Препараты витаминов группы В и Е.

8.   Метаболитные препараты - рибоксин, неотон, фосфаден, цитомак (цитохром С) и др.

9.   Антитела к дигоксину очищенные от глобулинов - FAB-фрагменты (дигитод, дигибид и др.).

10. Камфора

11. Препараты гемокорректоров (крови и плазмозаменителей)

12. Оксигенотерапия

У стофантина К, у строфантина G, коргликона - больше выражено систолическое действие, чем  диастолическое по сравнению с препаратами наперстянки. Эффект строфантина проявляется через 2-10 минут, максимальный через 30-120 минут. Строфантин G обладает несколько более длительным действием по сравнению с строфантином К. Коргликон представляет новогаленовый препарат ландыша, эффект наступает через 3-5 минут, время достижения максимального эффекта подобно строфантину. Коргликон менее токсичен по сравнению со строфантином, больше выражено успокаивающее влияние на ЦНС. Строфантин и коргликон обычно назначают для лечения острой сердечной недостаточности, при отеке легких.

Дигитоксин - наиболее активный гликозид наперстянки пурпурной. Действие начинается через 2 часа, максимальный эффект через 8-12 часов. Больше чем другие препараты наперстянки оказывает диастолическое действие. Может суживать коронарные сосуды. Применяют, главным образом, при хронической сердечной недостаточности, требующей длительного лечения. У больных с явлениями диспепсии или застоя в системе воротной вены применяют в виде свечей.

Дигоксин - препарат наперстянки шерстистой, эталонный медикамент группы сердечных гликозидов. Выраженное систолическое и диастолическое действие, относительно сильный диуретический эффект. Быстрее выводится из организма, чем дигитоксин. Кардиотонический эффект начинается через 30 мин - 2 часа при пероральном введении, через 5-30 мин. при введении в вену. Максимальное действие проявляется в течение 6-8 часов при пероральном и 1-5 часов при внутривенном введении. Применяют дигоксин при хронической недостаточности кровообращения и аритмиях (мерцательной аритмии, пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии), в последнее время имеются сообщения о применении при отеке легких и в качестве противоэпилептического средства.

Целанид действует на сердце подобно другим препаратам наперстянки, однако по сравнению с дигоксином, эффект наступает быстрее, кумуляция незначительна. По сравнению со строфантином более сильное брадикардическое действие. Применяют для лечения острой и хронической недостаточности кровообращения.

Настой травы горицвета содержит гликозиды, наиболее активным из которых является адонизид. По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако менее активны по систолическому действию, менее выражен диастолический эффект, меньше влияют на тонус блуждающего нерва. Они значительно менее стойки в организме, оказывают менее продолжительное действие. При применении терапевтических доз горицвета практически исключена опасность кумуляции. Гликозиды горицвета оказывают больший успокаивающий эффект на ЦНС, чем гликозиды наперстянки. Вместе с тем, препараты горицвета обладают большим раздражающим влиянием на пищевой канал. Применяют препараты горицвета при сравнительно легких формах хронической недостаточности сердца. Их используют также в качестве седативных при вегетоневрозах, дистониях и др. Настой травы горицвета с натрия бромидом и кодеина фосфатом входит в состав микстуры Бехтерева.

Основные негликозидные кардиотоники, применяемые в странах СНГ представлены в классификации:

1.   Адреномиметики и их производные (дофамин, добутамин, добексамин, ибопамин, пренальтерол, ксамотерол и др.).

2.   Ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон и др.).

1.        Метаболитные препараты - глюкагон, рибоксин, неотон, кислота глутаминовая, и др.

Таблица. Сравнительная характеристика основных нестероидных (негликозидных) кардиотоников

Таблица. Препараты

1.1.                .