Нужна помощь в написании работы?

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ

Рассеянный склероз (множественный склероз, диссеминированный склероз) - демиелинизирующее заболевание, характеризующееся многоочаговостью поражения нервной системы, ремиттирующим течением, вариабельностью неврологических симптомов, преимущественным поражением лиц молодого возраста. Как нозологическая форма впервые выявлен и описан Шарко в 1886 г. По распространенности выделяют зоны с высокой, умеренной и низкой частотой заболеваемости. Особенно распространено заболевание в Северной Америке и Северо-Западной Европе. В нашей стране рассеянный склероз чаще встречается в северо-западных областях Европейской части. Частота рассеянного склероза в различных областях нашей страны колеблется в пределах 2-70 на 100 000 человек. В целом этот показатель уменьшается с севера на юг и с запада на восток; заболеваемость в городах выше, чем в сельских местностях. В последние годы заболевание выявляют в тех регионах, где оно ранее не наблюдалось (Средняя Азия, Закавказье).

Этиология. Наиболее общепринятой является аутоиммунная теория возникновения рассеянного склероза. Непосредственной причиной, приводящей к заболеванию, очевидно, служит длительная латентная, скорее всего вирусная, инфекция. Основанием для предположения об участии вирусов в развитии заболевания являются дополнительные результаты серологических исследований крови и цереброспинальной жидкости (повышение титров различных антител против вирусов кори, простого герпеса, краснухи, паротита), обнаружение частиц, похожих на вирусные, при электронной микроскопии биоптатов нервной ткани, взятых во время стереотаксической операции из участков мозга вне бляшек; совпадение развития рассеянного склероза с вирусными инфекциями. Существует мнение, что рассеянный склероз относится к “медленным инфекциям”, при которых вирус внедряется в нервную систему, латентно существует в ней (персистирует) и проявляет свое действие только через длительный инкубационный период. Механизм персистенции изучен недостаточно. Предполагают, что происходит образование дефектных форм вируса либо интегрированных форм генома вируса и клетки хозяина. Однако вирус не обнаружен в крови и цереброспинальной жидкости больных рассеянным склерозом, противовирусные антитела с примерно одинаковой частотой выявляются при других воспалительных заболеваниях нервной системы, повышение титров противовирусных антител в крови и цереброспинальной жидкости больных рассеянным склерозом не всегда коррелируют с клиническим ответом на попадание вируса. Кроме того, в цереброспинальной жидкости больных обнаруживаются также антитела против некоторых бактериальных антигенов. Эти данные свидетельствуют против роли какого-то одного вируса как этиологического фактора рассеянного склероза. Высказывается предположение об этиологической роли различных вирусов и, возможно, одновременной персистенции в нервной системе нескольких вирусов. Вероятно, вирус либо другой инфекционный или токсический агент могут играть роль триггерного механизма в начале аутоиммунного процесса.

Предполагают, что процессы демиелинизации опосредуются иммунопатологическими механизмами: вирус сенсибилизирует популяцию лимфоцитов, что приводит к аутоиммунной атаке на миелин; возможно также, что некоторые вирусы (например, кори) несут антигенные детерминанты, сходные с основным белком миелина, вследствие чего происходит перекрестная реакция с антигеном основного белка миелина. Не исключается также, что возможность персистенции вируса в нервной системе обусловлена неполноценностью иммунной системы организма больного, а для реализации нейротоксических свойств предполагаемого вируса необходимо действие ряда дополнительных факторов, выявляющих эту неполноценность.

К таким дополнительным факторам относится конституционально-наследственная предрасположенность к заболеванию. У больных рассеянным склерозом чаще, чем в общей популяции, встречаются антигены системы гистосовместимости HLA: A3, В7, Dw2. Отмечается значительное повышение риска заболевания при обнаружении этих антигенов совместно; существует предположение, что локусы A3, В7 и Dw2 могут быть маркерами до сих пор неизвестного гена, определяющего чувствительность к рассеянному склерозу. Имеет значение также географический фактор. Есть данные о том, что переезд из климатически холодных зон с высоким риском возникновения рассеянного склероза в зоны с низким риском увеличивает частоту заболевания в этих зонах.

Патогенез. Гипотеза о существовании экзогенного повреждающего агента предполагает, что при наличии определенных факторов риска (географические особенности, наследственная предрасположенность, неполноценность иммунной системы) этот агент, внедряясь в клетки олигодендроглии миелиновой оболочки, вызывает дезинтеграцию миелина, изменяет синтез нуклеиновых кислот глиальными клетками. При этом в первую очередь поражаются филогенетически более молодые структуры (зрительные нервы, пирамидный путь, задние канатики спинного мозга), наиболее восприимчивые как к воздействию экзогенных факторов, так и колебаниям в системе гомеостаза. Образуются новые белковые соединения, против которых вырабатываются специфические антитела, в том числе миелинотоксические. Выявленные антимиелиновые сывороточные антитела у больных рассеянным склерозом относят к иммуноглобулинам класса G (IgG). Образующиеся иммунные комплексы (комплекс антиген-антитело), с одной стороны, поддерживают деструктивные изменения нервных и глиальных элементов, а с другой - их формирование приводит к высвобождению биологически активных субстанций, нарушающих сосудистую проницаемость, в том числе проницаемость гематоэнцефалического барьера. Кроме того, иммунные комплексы участвуют в иммунорегуляторных механизмах, приводя к нарушению соотношений клеточных популяций. Миелинотоксические и противомозговые антитела наряду с элиминацией распавшихся дериватов миелина могут воздействовать на неповрежденную нервную ткань и поддерживать процесс демиелинизации. Развертывающаяся аутоаллергическая реакция приводит не только к разрушению миелина, но и к сосудисто-воспалительным и пролиферативным процессам в очаге демиелинизации, к формированию бляшек рассеянного склероза.

Происходит иммунная перестройка всего организма. Возникают вторичные изменения гомеостаза, проявляющиеся нарушением обмена липидов, углеводов, белков и микроэлементов, повышаются агрегация тромбоцитов и сосудистая проницаемость, что приводит к периваскулярному отеку и выпоту фибрина в бляшках рассеянного склероза, образованию микротромбов в них. Обнаруживается также прямое повреждающее действие инфекционного агента или цитотоксических противомозговых антител на иммунокомпетентные клетки. В стадии обострения нарушается дифференцировка лимфоцитов в сторону снижения числа Т- и повышения числа В-клеток, изменяются соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов за счет увеличения соотношения киллеры: супрессоры.

У больных рассеянным склерозом развивается глюкокортикоидная недостаточность, которая изменяет иммунореактивность в сторону усиления аллергических проявлений и способствует углублению процессов демиелинизации.

Внимание!
Если вам нужна помощь в написании работы, то рекомендуем обратиться к профессионалам. Более 70 000 авторов готовы помочь вам прямо сейчас. Бесплатные корректировки и доработки. Узнайте стоимость своей работы.

В течение иммунопатологического процесса отмечается определенная фазность: на первых этапах заболевания демиелинизация сопровождается избыточной антителопродукцией и на первый план выступают явления аутоиммунизации. На более поздних стадиях по мере углубления патологического состояния и истощения всех защитных механизмов происходят глубокая перестройка функционирования иммунной системы, извращение защитных иммунных реакций, что проявляется стойким иммунодефицитным состоянием.

Демиелинизация нервных волокон приводит к снижению скорости и нарушению строго изолированного проведения возбуждения. Происходит хаотический переход возбуждения с одних нервных структур на другие. С этой особенностью, а также с большой чувствительностью демиелинизированных аксонов к любым изменениям гомеостаза связывают разнообразие неврологической симптоматики, изменчивость, обратимость при уже имеющемся органическом поражении нервной системы.

Патоморфология. Морфологически рассеянный склероз характеризуется многочисленными очагами демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга. Свежие очаги, так называемые активные бляшки, розового цвета, мягкие, микроскопически в них выявляется картина периаксиальной демиелинизации нервных волокон. Осевые цилиндры в начале заболевания изменяются незначительно, лишь некоторая их часть распадается. В участке демиелинизации сосуды расширены, наблюдаются стазы, венозный застой, микротромбы, сосуды окружены инфильтратами из лимфоидных и плазматических клеток. Выражена пролиферация глиальных элементов. Постепенно клеточные элементы превращаются в фагоциты, выносящие за пределы нервной системы продукты распада миелина. Происходит разрастание микроглии, соединительной ткани, формируются глиозные рубцы, замещающие погибшую ткань. Образуется старая, “неактивная” бляшка. Учитывая “возраст” бляшек, нейрогистологи считают, что начальные изменения в ткани нервной системы могут обнаруживаться за 2-3 мес до появления первых клинических симптомов. Наиболее часто поражаются зрительные нервы (II), мозговой ствол, мозжечок, спинной мозг; возможно поражение также других черепных и спинномозговых нервов, корешков (периферические формы рассеянного склероза).

Клиника. Рассеянный склероз характеризуется большим разнообразием и вариабельностью неврологической симптоматики. Заболевание начинается в основном в возрасте 16-45 лет. Известны случаи заболевания в детском возрасте, а также у лиц старших возрастных групп.

Начало болезни чаще медленное, незаметное, моносимптомное, но иногда она возникает остро и проявляется сразу множественной неврологической симптоматикой. Наиболее часто первыми симптомами заболевания являются признаки поражения зрительной системы: нечеткость изображения, преходящая слепота, снижение остроты зрения, скотомы. Заболевание может проявляться глазодвигательными нарушениями (косоглазие, диплопия), непостоянными в начале процесса пирамидными симптомами (центральный моно-, геми- или парапарез с высокими сухожильными и периостальными рефлексами, клонусами стоп, патологическими рефлексами), мозжечковыми нарушениями (неустойчивость при ходьбе, интенционное дрожание), нарушениями чувствительности в конечностях (онемение, парестезии). Значительно реже первыми признаками болезни могут быть неврозоподобные расстройства, нарушение функции тазовых органов (задержка мочеиспускания или недержание мочи, императивные позывы), вегетососудистые нарушения, парезы лицевого (VII) и тройничного (V) нервов, нервов бульбарной группы. Как отражение вегетоэндокринных расстройств у женщин отмечается нарушение менструального цикла, у мужчин - импотенция. Характерным ранним, но не обязательным признаком заболевания является снижение или исчезновение брюшных рефлексов.

Прогрессирование болезни приводит к возникновению новых, не “укладывающихся” в первоначальный очаг симптомов. В более поздних стадиях появляются психопатологические изменения в виде эмоциональной неустойчивости, эйфории или депрессии, а также снижение интеллекта различной степени.

В зависимости от преобладающих неврологических проявлений, отражающих преимущественно локализацию патологического процесса, Шарко и Мари в 1868 г. выделили три основные формы заболевания: цереброспинальную, спинальную и церебральную. Цереброспинальная форма характеризуется многоочаговостыо поражения уже в начальном периоде. Определяются симптомы поражения пирамидной системы, мозжечка, зрительной, глазодвигательной, вестибулярной и других систем. Спинальная форма характеризуется поражением белого вещества спинного мозга на различных уровнях, чаще на грудном. Ведущим клиническим синдромом являются, как правило, нижний спастический парапарез, различной степени выраженности тазовые нарушения и нарушения чувствительности. Иногда спинальная симптоматика выражается в виде синдрома Броун-Секара. Выделяют псевдотабетическую форму с преимущественным поражением задних канатиков.

К церебральной форме относят мозжечковую, оптическую и стволовую формы. Возникают атаксия, интенционное дрожание верхних и нижних конечностей, адиадохокинез, дисметрия, нарушение почерка, скандированная речь, горизонтальный и вертикальный нистагм. В далеко зашедших случаях интенционное .дрожание становится резко выраженным и делает невозможным произвольные точные движения. Выраженное дрожание служит основанием для выделения этих случаев в гиперкинетическую форму рассеянного склероза.

При оптической форме ведущим клиническим синдромом является снижение остроты зрения на один, реже на оба глаза, которое через некоторое время самостоятельно или под влиянием лечения проходит полностью. При офтальмоскопии выявляются признаки ретробульбарного неврита, побледнение диска зрительного нерва, особенно его височной стороны, сужение полей зрения (сначала на красный и зеленый цвет). Одновременно со зрительными нарушениями может обнаруживаться другая очаговая неврологическая симптоматика.

К отдельным формам относятся стволовая форма рассеянного склероза, а также корковая форма, характеризующаяся психическими нарушениями и эпилептическими припадками; гемиплегическая форма, связанная с локализацией патологических очагов в области лучистого венца. Выделение форм рассеянного склероза условно, так как на фоне доминирующего синдрома нередко можно обнаружить другие очаговые симптомы, хотя и выраженные значительно слабее.

По течению выделяют доброкачественную форму рассеянного склероза с ремиттирующим течением болезни. При этом наблюдаются ремиссии и экзацербации, но каждое обострение заканчивается достаточно полным восстановлением нарушенных функций. После первого обострения почти всегда наблюдается полное восстановление, обычно к 4-8-й неделе со времени появления первых симптомов. В дальнейшем почти у 60% больных заболевание переходит в прогрессирующую форму, у 30% с самого начала болезнь имеет прогрессирующий характер. Довольно длительные ремиссии наблюдаются при оптической форме.

Помимо ремиттирующего течения, выделяют также следующие варианты: 1) тяжелое обострение, нарастающая обездвиженность и ранняя смерть; 2) медленное, неуклонное прогрессирование с периодическими обострениями; 3) много коротких атак с тенденцией нарастания по частоте, длительности и тяжести; 4) медленное неуклонное прогрессирование без обострений; 5) острое начало с последующей длительной ремиссией; 6) обострения, уменьшающиеся по частоте и выраженности, с легкой резидуальной симптоматикой; 7) острое начало, значительное обострение через год, без резидуальной симптоматики.

Продолжительность заболевания колеблется от 2 до 30- 40 лет. Смерть наступает (за исключением случаев острых стволовых форм) от присоединяющихся интеркуррентных заболеваний: пневмонии, уросепсиса, сепсиса, вызванного пролежнями.

Дополнительные методы исследования. В крови больных рассеянным склерозом наиболее часто обнаруживаются лейкопения и лимфопения, в стадии обострения могут отмечаться лимфоцитоз и эозинофилия. Наблюдается изменение реологических и свертывающих свойств крови: повышение агрегации тромбоцитов, тенденция к увеличению уровня фибриногена и одновременно активация фибринолиза. Показатели, характеризующие общую свертываемость крови, изменяются мало, хотя по мере нарастания тяжести заболевания отмечается склонность к гиперкоагуляции. При исследовании цереброспинальной жидкости у некоторых больных в стадии обострения наблюдаются небольшое увеличение количества белка и умеренный плеоцитоз (15-20 клетов в 1 мм).

По результатам иммунологических исследований крови и цереброспинальной жидкости можно выявить преобладание аутоиммунного или иммуносупрессивного компонента.

При рассеянном склерозе отмечается дислипидемия в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости. В крови на фоне общей гиперлипидемии выявляется увеличение холестериновых фракций и фосфолипидов, в цереброспинальной жидкости преимущественно фосфолипидов, особенно при близком расположении очагов к ликворным путям. Обнаруживаются нарушение функционального состояния коркового вещества надпочечников, проявляющееся в снижении экскреции с мочой С21-кортикостероидов, уменьшение концентрации кортизола в плазме крови. Изменяется белковый и особенно аминокислотный состав крови. Несмотря на то что перечисленные изменения не являются специфическими для рассеянного склероза, комплексное использование биохимических методов в динамике позволяет оценить характер течения заболевания, остроту и стадию процесса, а также эффективность проводимого лечения и прогноз.

Основополагающими параклиническими исследованиями, позволяющими примерно в 80% случаев верифицировать диагноз рассеянного склероза, являются специфические находки при МРТ, ВП и обнаружение олигоклональных иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Полиморфизм клинической симптоматики, разнообразие клинических форм значительно затрудняют раннюю диагностику рассеянного склероза. Важными критериями для правильной диагностики являются: 1) начало болезни в молодом возрасте; 2) полиморфизм клинической симптоматики на всех стадиях заболевания; 3) непостоянство, “мерцание” симптомов даже на протяжении суток; 4) вовлечение в процесс нервных структур, которое может протекать по одному из вариантов: а) два или более эпизодов заболевания, разделенных между собой сроком в один - несколько месяцев и каждый продолжительностью не менее суток; б) медленная постепенная прогредиентность симптомов в течение 6 мес.

Исследование ЗВП, СВП и ССВП дает возможность определить наличие и локализацию патологического процесса по ходу исследуемого проводника. Наиболее часто встречающиеся патологические изменения при рассеянном склерозе - это отсутствие одного или нескольких компонентов, удлинение межпиковых латентных периодов, снижение амплитуд, увеличение абсолютных пиковых периодов. С помощью томографии можно выявить субклинические очаги поражения, локализацию процесса. На различных этапах дифференциальный диагноз рассеянного склероза должен проводиться между невротическими нарушениями, вегетососудистой дисфункцией, лабиринтитом, ретробульбарным невритом, опухолями головного и спинного мозга, мозжечка, рассеянным энцефаломиелитом, дегенеративными заболеваниями нервной системы. Определенные трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике между ретробульбарным невритом инфекционно-аллергического генеза, болезнью Лебера и оптической формой рассеянного склероза. При этом необходимо учитывать, что зрительные нарушения в начальной стадии рассеянного склероза имеют преходящий характер, патологические изменения возникают чаще в одном глазу, могут выявляться (далеко не всегда) другие неврологические симптомы. При многолетнем (в течение 15-20 лет) наблюдении за больными, перенесшими ретробульбарный неврит, установлено, что не менее 80% случаев этой болезни связаны с рассеянным склерозом.

При проведении дифференциальной диагностики между рассеянным склерозом и опухолями головного мозга, прежде всего опухолью мозжечка и невриномой преддверно-улиткового нерва (VIII) важно учитывать отсутствие признаков стойкой внутричерепной гипертензии, многоочаговость поражения и ремиттирующее течение, характерные для рассеянного склероза. Решающее значение имеют результаты МРТ.

Спинальные формы рассеянного склероза необходимо дифференцировать от опухолей спинного мозга. В отличие от опухоли спинальная симптоматика при рассеянном склерозе в начальных стадиях болезни отличается меньшей выраженностью пареза (преобладает спастика), нарушений чувствительности и тазовых нарушений. В диагностически сложных случаях помогают поясничная пункция (наличие блока подпаутинного пространства при опухолях спинного мозга), контрастные исследования и МРТ.

Гиперкинетическая форма рассеянного склероза может напоминать дрожательную форму гепатоцеребральной дистрофии. В пользу рассеянного склероза могут свидетельствовать симптомы многоочагового поражения нервной системы. В сомнительных случаях необходимо исследовать метаболизм меди и аминокислот, определить концентрацию церулоплазмина в крови. Изменения этих показателей типичны для гепатоцеребральной дистрофии. Решающее значение имеет выявление роговичного кольца Кайзера-Флейшера либо его фрагментов - специфического и облигатного признака болезни Вильсона-Коновалова. Определенные трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике между мозжечковой формой рассеянного склероза и наследственными мозжечковыми атаксиями. Важное значение имеют анализ родословной больных, отсутствие ремиссий и других признаков рассеянного склероза. От болезни Штрюмпелля рассеянный склероз отличается наличием признаков поражения других отделов нервной системы.

Весьма сложна и, может быть, условна дифференциальная диагностика между острым рассеянным энцефаломиелитом и рассеянным склерозом. Определенное значение могут иметь выраженность общемозговых и общеинфекционных симптомов при развитии энцефаломиелита, острота появления признаков диффузного поражения мозга, а в последующем регресс клинической симптоматики. Окончательное суждение в пользу того или иного заболевания может быть сделано на основании результатов динамического наблюдения за больным.

Лечение. Лечение рассеянного склероза складывается из мероприятий, направленных на борьбу с демиелинизацией ЦНС, и симптоматической терапии. Методы, направленные против демиелинизации, делятся на лечение обострений и лечение хронически прогрессирующего заболевания. Очевидно, это деление искусственно, так как во многих случаях отмечается сочетанный характер течения рассеянного склероза. Это разделение еще более затрудняется и тем, что далеко не все остро возникающие симптомы вызываются появлением нового очага демиелинизации. Развитие транзиторной симптоматики может быть результатом повышения температуры тела или выполнения физических упражнений (симптом Утхофа). Эти нарушения обычно исчезают в течение 24 ч при нормализации температуры тела и через несколько часов после прекращения нагрузки.

Неврологические проявления, вызванные возникновением новых участков демиелинизации, обычно существуют дольше 48 ч. Как правило, симптоматика нарушений достигает максимального развития в течение 1-2 нед, а затем более или менее стабилизируется в течение нескольких недель или месяцев. Некоторые виды терапии способны уменьшать частоту или выраженность рецидивов, но не влияют на прогрессирующий характер течения заболевания. Необходимо помнить, что основная цель перечисленных ниже приемов лечения - прекращение или замедление демиелинизации. Поскольку ни один из известных способов терапии не вызывает ремиелинизацию, то главной задачей является замедление или стабилизация нарастания неврологического дефекта. Врач должен разъяснить пациентам и их родственникам современный уровень лечебных воздействий, чтобы их надежды на результаты лечения были реалистичными.

АКТГ и глюкокортикоиды. Пока невозможно предсказать эффективность стероидов у каждого отдельного больного. В равной мере нельзя предсказать и результат действия АКТГ на выработку эндогенных кортикостероидов. В ответ на введение АКТГ у некоторых больных отмечается увеличение активности кортикостероидов; у других пациентов подобной реакции не отмечается. Видимо, этим можно объяснить различия эффекта от лечения АКТГ, наблюдаемые клинически.

Механизмы действия глюкокортикоидов при демиелинизирующих заболеваниях остаются малоизученными. Хотя иммуносупрессия является наиболее важным фактором действия стероидов, свой вклад в терапевтический эффект могут вносить уменьшение отека и изменение электрофизиологических свойств ткани. Имеются две группы больных: реагирующие и нереагирующие на лечение. Полагают, что назначение АКТГ или кортикостероидов особенно показано во время острых эпизодов, при частых рецидивах и у пациентов с невритом зрительного нерва (II). Однако и при хроническом течении с постоянным нарастанием неврологического дефицита должен быть проведен пробный курс терапии. АКТГ можно вводить по следующей схеме: 40 ЕД внутримышечно 2 раза в день в течение 7 дней, 20 ЕД 2 раза в день в течение 4 дней, 20 ЕД в день в течение 3 дней и 10 ЕД в день в течение 3 дней. Не выявлена доказательная разница в результатах лечения при внутримышечном и внутривенном введении АКТГ, однако некоторые авторы настаивают на внутривенном введении во время тяжелых экзацербаций.

Наряду с натуральным АКТГ широкое применение находит его синтетический аналог синактен. Его назначают внутримышечно в дозе 1 мг/сут ежедневно в течение недели с последующим переходом на инъекции через 1-2 дня.

Преимущество преднизолона - возможность назначения его внутрь. У большинства больных преднизолон можно назначать по следующей схеме: 80 мг ежедневно в течение б-10 дней, 60 мг ежедневно в течение 5 дней, 40 мг ежедневно в течение 5 дней, 30 мг ежедневно в течение 5 дней, 20 мг ежедневно в течение 5 дней, 10 мг ежедневно в течение 5 дней. Таким образом, курс терапии завершается в течение 4-б нед. Схема широко варьирует и может быть изменена в зависимости от течения заболевания у каждого конкретного больного.

В последние годы при обострениях ремиттирующего рассеянного склероза успешно используются очень высокие дозы метилпреднизолона (10-15 мг/кг в сутки). Его вводят внутривенно в течение 3-5 дней, затем переходят на прием таблетированного препарата (1 мг/кг в сутки) в постепенно уменьшающихся дозах по представленной выше схеме. Многие исследователи отмечают большую эффективность метилпреднизолона по сравнению с таковой АКТГ.

Поскольку АКТГ и кортикостероиды могут активизировать туберкулез, выполнение рентгенографии грудной клетки строго необходимо перед началом лечения. В ходе терапии может потребоваться дополнительное введение калия. Эти препараты с особой осторожностью должны применяться у больных с сахарным диабетом, язвенной болезнью, артериальной гипертензией и болезнями почек. Нужно ограничить употребление натрия и периодически проверять состояние электролитного баланса. Необходим контроль за массой тела, артериальным давлением, гематокритом и за наличием скрытой крови в кале.

Необходимо назначение антацидов в перерывах между приемами пищи и на ночь.

Ульцерация слизистой оболочки желудка - одно из наиболее опасных осложнений; появление болей в подложечной области служит показанием к гастроскопии. На фоне лечения АКТГ или кортикостероидами возможно развитие психических нарушений (спутанность сознания, эйфория, депрессия, психоз).

Иммуносупрессоры. При рассеянном склерозе используют азатиоприн и циклофосфан. Азатиоприн назначают длительными курсами по 2-3 мг/кг в сутки. Однако в последнее время высказано сомнение в эффективности азатиоприна и приоритетным, по-видимому, стал более мощный циклофосфан, который можно принимать вместе с АКТГ по схеме: АКТГ (3-недельный курс, начиная с 25 ЕД внутривенно ежедневно с переходом на 16-й день на 40 ЕД внутримышечно), циклофосфан (80-100 мг внутривенно ежедневно в течение 10-14 дней). Подобная интенсивная иммуносупрессивная терапия оказывает некоторый эффект у пациентов с тяжелым течением рассеянного склероза. Показано, что лечение большими дозами циклофосфана и АКТГ примерно у 60% больных хроническим прогрессирующим рассеянным склерозом удается остановить развитие болезни. Однако ремиссия длится лишь от б мес до 2 лет, в среднем 1 год. Учитывая возможность, значительных побочных эффектов от подобного лечения, следует вновь отметить, что данная схема пригодна только для очень тяжело больных. Циклофосфан назначают только врачи, хорошо осведомленные о возможных осложнениях.

Тотальное облучение лимфатических узлов - метод иммуносупрессии, более специфичный и оказывающий меньшее токсическое действие на ткани, не участвующие в иммунном ответе. Проводят фракционное облучение лимфатических узлов шеи, подмышечной области, средостения, периаортальной зоны и области таза. В зону облучения возможно включение селезенки; остальные части тела экранируют. В результате лечения развивается выраженная лейкопения, сохраняющаяся в течение 4-5 лет. Стабилизация и замедление прогрессирования заболевания наиболее отчетливо выражены у тех пациентов, у которых имеется снижение количества лимфоцитов до уровня менее 900 в мм на протяжении года после облучения.

Кополимер-1. Это полипептид, молекула которого состоит из аланина, глютаминовой кислоты, лизина и тирозина. В экспериментах на кроликах, морских свинках, крысах, шимпанзе и бабуинах показано, что это вещество подавляет развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита. Его вводят подкожно. A. Millga и соавт. провели двойное слепое, рандомизированное исследование влияния кополимера-1 на больных с ремиттирующим течением рассеянного склероза. Отмечено статистически значимое снижение числа обострений в экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Однако не обнаружено влияния препарата на прогрессирование болезни. Подобное испытание было проведено у больных с хроническим прогрессирующим течением рассеянного склероза. Существенной разницы между контрольной и экспериментальной группами не выявлено. Механизм действия вещества при рассеянном склерозе (если таковой вообще существует) остается необьясненным.

Интерфероны. Наблюдался положительный эффект от субарахиоидального введения бета-интерферона, но в клинической практике его применяют ограниченно. Головная боль и асептический менингит - побочные эффекты терапии. Эффект других иммуномодулирующих средств (гамма-глобулин, левамизол, тактивин) проблематичен.

Плазмаферез. Влияние плазмафереза изучалось обычно в сочетании с преднизолоном или азатиоприном. Полученные данные противоречивы. Гипербарическая оксигенация и циклоспорин при контрольных исследованиях не дали положительного результата.

Поскольку гиперполяризация, вызванная активностью Na, К-зависимой АТФазы, нарушает проведение импульсов по демиелинизированиым волокнам, предполагают, что применение сердечных гликозидов приведет к улучшению высокочастотной проводимости. В ходе экспериментов действительно было подтверждено, что они снимают блок высокочастотного проведения по демиелинизированным волокнам. Необходимы клинические испытания.

Симптоматическая терапия. Спастичность и болезненные флексорные спазмы являются существенными инвалидизирующими факторами, значительно затрудняющими жизнь больных.

Наиболее эффективным из доступных в настоящее время препаратов является баклофен (лиорезал). Это аналог тормозного нейротрасмиттера ГАМК. Как правило, сначала назначают 5 мг баклофена 3 раза в день, затем дозу увеличивают на 5 мг каждые 3 дня, доводя ее до максимальной - по 20 мг 4 раза в день. Из побочных эффектов отмечаются сонливость, спутанность сознания, артериальная гипотензия. Диазепам также можно использовать при лечении спастичности и флексорных спазмов. Однако у большинства больных эффективная для купирования этих спазмов доза приводит к неприемлемой сонливости. Дентролен натрия блокирует сокращение скелетных мышц. Однако клиническое применение этого препарата ограничено его гепатотоксичностью. Положительное действие оказывает новое миорелаксирующее средство сирдалуд. Следует помнить, что у ряда пациентов спастичность может выполнять некоторую адаптивную функцию. Поэтому применение некоторых блокаторов нервно-мышечного проведения и подобных им препаратов для лечения спастичности может вызвать ухудшение еще сохраненных движений.

Спастичность и флексорные спазмы могут вызываться рефлекторно. Необходимо предотвращать периферическую ирритацию всякого рода, возникновение пролежней, инфекцию мочевых путей, так как эти раздражающие факторы могут усиливать спастичность и флексорные спазмы.

Нарушение походки (спастическая или атактическая) служит основной причиной инвалидизации. Поскольку выраженная гиподинамия может приводить к развитию анкилозов и контрактур, должна поощряться физическая нагрузка (хотя бы небольшая). Если активные движения невозможны, нужно несколько раз в день выполнять, упражнения, используя полный спектр пассивных движений. Для лечения тремора применяют клоназепам, вальпроат, финлепсин, изониазид (до 1200 мг/сут).

Использование различных ортопедических приспособлений часто может помочь больному, не способному передвигаться самостоятельно из-за атаксии и спастичности. Для этого применяют костыль с опорой на предплечье и кисть, трость с тройной опорой, рамку на колесах.

Дисфункция мочевого пузыря - тяжелое проявление рассеянного склероза. Помимо того что это источник постоянного дискомфорта и тяжелой психической травмы, нарушения мочеиспускания способствуют развитию пролежней и являются одной из причин смерти больных, вызывая инфекцию мочевых путей.

При функциональном перерыве спинного мозга над сегментом S1 развивается рефлекторный нейрогенный мочевой пузырь.

Следует регулировать прием жидкости и по возможности опорожнять мочевой пузырь в определенное время. Некоторым больным необходима катетеризация. Менее часто при рассеянном склерозе возникает автономный нейрогенный мочевой пузырь как следствие разрыва рефлекторных дуг на уровне мозгового конуса. Может быть нарушена чувствительность мочевого пузыря с большим накоплением остаточной мочи и невозможностью произвольного мочеиспускания.

Уход за прикованными к кровати или креслу больными должен быть фиксирован на предотвращении контрактур и уходе за кожей. Уход за кожей включает следующие мероприятия. Для уменьшения давления рекомендуется использовать водные и воздушные матрацы. Если применяют клеенку, она должна быть обязательно сухой - даже небольшое количество влаги может способствовать развитию пролежней. Зоны постоянного давления должны быть тщательно изолированы подушками от соприкосновения с поверхностью кровати. Кожу моют и просушивают, однако необходимо избегать чрезмерной сухости ее. Необходимо избегать мелких повреждений кожи, так как любое из них может стать источником развития пролежней. Положение больного в постели нужно менять каждые 2 ч, при этом необходимо каждый раз осматривать кожу. Покраснение является ранним признаком развития пролежней. Локальное повышение температуры тела также свидетельствует о скором появлении язвы. При появлении участка покраснения необходимо полностью исключить всякое давление на него.

Контрактуры суставов развиваются из-за неподвижности и спастичности. Наиболее часто деформация имеет сгибательный характер. Упражнения в пределах возможных движений, проводимые как минимум 4 раза в день, могут предотвратить развитие контрактур. Ноги на ночь необходимо выпрямлять и поддерживать их в этом положении с помощью бинтования или задних лонгет.

Компрессионные невропатии - другое частое осложнение длительной иммобилизации. Наиболее часто поражается локтевой нерв, подвергаясь компрессии в борозде медиального надмыщелка плечевой кости. Профилактика - подкладывание подушки под локоть.

Лечение   “позитивных”   симптомов. Лечение невралгии тройничного нерва при рассеянном склерозе проводят по тем же правилам, что и терапию идиопатической невралгии. Рекомендуются исключение стоматологической патологии, выполнение рентгенографии черепа с визуализацией основания черепа и особенно овального отверстия. У большинства больных эффективен дифенин. Терапевтический эффект обычно достигается при дозе 300-400 мг/сут. Если дифенин неэффективен, назначают финлепсин в дозе 200-1200 мг/сут. Во время лечения необходим тщательный контроль за функцией печени, почек, сердечно-сосудистой системы и картиной крови. Попытки отмены препарата должны предприниматься каждые 3 мес. Отмена препарата также может потребоваться при возникновении побочных эффектов. Дифенин и финлепсин обычно эффективны и при лечении мышечных спазмов.

Психосоциальная коррекция. Хотя эйфория считается наиболее частым психическим нарушением, развитие депрессии также не является редкостью. В некоторых случаях эффективны трициклические антидепрессанты.

О слабости сообщают 80% больных рассеянным склерозом. Примерно 60% пациентов слабость мешает выполнять повседневные дела. У некоторых больных ощущение слабости служит проявлением болезни. Эта слабость отличается от той, которую испытывают здоровые люди после чрезмерных физических нагрузок или при недостатке сна. Патологическая слабость определяется как ощущение усталости или недостатка энергии, значительно превышающие усталость, которую можно ожидать при выполнении повседневных функций. Имеется сообщение об уменьшении слабости при приеме амантадина (мидантана) в дозе 100 мг2 раза в день. Препарат хорошо переносится. Возможный побочный эффект - инсомния. Билатеральное поражение корково-бульбарных путей может приводить к псевдобульбарному параличу с насильственным смехом или плачем. Важно помнить, что у некоторых пациентов с этим синдромом выражение лица не отражает их истинных переживаний. Больной может непроизвольно смеяться, несмотря на то что он находится в состоянии депрессии. Врач должен объяснить членам семьи возможную диссоциацию между выражением лица и истинным переживанием бального. Амитриптилин в дозе 25-75 мг в день может уменьшить выраженность или полностью предотвратить насильственный смех и плач.

Больные рассеянным склерозом должны избегать инфекций, интоксикаций и переутомления. При появлении признаков общей инфекции необходимы постельный режим, прием антибактериальных препаратов и десенсибилизирующих средств. Женщинам рекомендуется избегать беременности, хотя в некоторых публикациях такое категорическое запрещение оспаривается. Больным не рекомендуют менять климатические условия и подвергаться гиперинсоляции. Целесообразно ограничить тепловые физиотерапевтические процедуры.

Прогноз. На первых этапах болезни прогноз очень труден. Сугубо ориентировочно к факторам, указывающим на “доброкачественное” течение, относятся: выраженные ремиссии, начало до 40 лет, ретробульбарный неврит и сенсорные нарушения, длительная ремиссия после первой атаки, благоприятное течение в первые 5 лет болезни. Плохие прогностические признаки: прогрессирующее течение без ремиссий, начало после 40 лет, пирамидные, мозжечковые и тазовые нарушения. Факторы, не имеющие прогностического значения: число обострений, картина МРТ, изменения ВП, данные иммунофореза цереброспинальной жидкости, тип HLA, характер субпопуляций лимфоцитов. Некоторые из приведенных критериев спорны. Так, наличие уже при первой атаке множественных очагов при МРТ и (или) олигоклональных иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости, по-видимому, указывают на плохой прогноз.

В целом не менее 25% больных через 15 лет сохраняют способность к самостоятельному движению. Около 10% больных уже через 5 лет не могут ходить. В среднем рассеянный склероз укорачивает длительность жизни на 10 лет.

ОСТРЫЙ РАССЕЯННЫЙ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТ

Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) - инфекционно-аллергическое заболевание нервной системы, вызываемое, по-видимому, нейротропным вирусом. Возможно, что может существовать несколько типов вирусов, способных вызвать это заболевание. Основными путями внедрения вируса в организм являются верхние дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. Проникновение вируса в головной и спинной мозг происходит гематогенно и периневрально. Большое значение имеют изменение иммунокомпетентных систем организма, снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Патоморфология. Морфологически выявляются диффузные воспалительные очаги различного размера в головном и спинном мозге с выраженными сосудистыми изменениями и участием микроглии. Поражается преимущественно белое вещество, процесс имеет демиелинизирующий характер. ПНС нарушается незначительно - в нервных стволах отмечается периаксиальный демиелинизирующий процесс. Осевые цилиндры в головном и спинном мозге, спинномозговых корешках и периферических нервах поражаются значительно меньше.

Клиника и диагностика. В большинстве случаев заболевание развивается остро, проявляясь сочетанием общеинфекционных, общемозговых, оболочечных и очаговых симптомов. Температура тела повышена умеренно, нередко выражены катаральные явления, головная боль имеет диффузный характер. Очаговые симптомы являются отражением диффузного поражения нервной системы. Наиболее часто обнаруживаются нарушения черепной иннервации: снижение зрения, нистагм, косоглазие, асимметрия лицевой иннервации, бульбарные симптомы. Парезы и параличи конечностей чаще имеют центральный, реже периферический или смешанный характер. Выявляются нарушения координаторных проб, атаксия. В редких случаях отмечаются гиперкинезы: хореоатетоз, миоклонии, тремор. Нередко больные жалуются на боли в спине, грудной клетке, конечностях; выявляются корешковые симптомы. Как правило, особенно в острой стадии, отмечаются нарушения тазовых функций. У всех больных имеются нарушения вегетативно-трофической иннервации: гипергидроз, бледность кожных покровов, тахикардия. Признаки поражения различных отделов ЦНС и ПНС объединяются термином “энцефаломиелорадикулоневрит”. В некоторых случаях возможно сочетанное поражение зрительных нервов (неврит) и спинного мозга (оптикомиелит) при отсутствии клинических признаков поражения головного мозга и других отделов нервной системы. Воспаление зрительных нервов иногда приводит к слепоте.

Цереброспинальная жидкость при пункции вытекает под умеренно повышенным давлением, число клеток увеличено преимущественно за счет лимфоцитов и достигает 20-30 клеток в 1 мм; концентрация белка меняется незначительно. Серологические реакции отрицательные.

Течение ОРЭМ в типичных случаях характеризуется быстрым развитием общеинфекционных и неврологических симптомов с последующим их регрессом и умеренно выраженными последствиями, чаще в виде снижения зрения, парезов конечностей, атаксии. Изредка возможно прогрессирующее течение на протяжении нескольких дней или недель; иногда заболевание приобретает хронический характер с периодическими улучшениями и обострениями, возникающими обычно на фоне инфекционых заболеваний. В подобных случаях крайне сложной является дифференциальная диагностика с рассеянным склерозом; только длительное наблюдение за течением заболевания может решить этот сложный вопрос.

Лечение. Его проводят, исходя из принципов, изложенных при описании рассеянного склероза.

 БОЛЕЗНЬ ШИЛЬДЕРА

Лейкоэнцефалит Шильдера (диффузный склероз) описан в 1912 г. Заболевание характеризуется тяжелой двусторонней демиелинизацией полушарий большого мозга и мозгового ствола (при довольно сохранных осевых цилиндрах), выраженной глиальной и периваскулярной воспалительной реакцией. Морфологическая картина и особенности течения заболевания позволяют отнести его к группе демиелинизирующих заболеваний.

Лейкоэнцефалит одинаково часто встречается как у детей, так и взрослых. Начало заболевания обычно постепенное, очень редко инсультообразное. Первыми основными проявлениями лейкоэнцефалита могут быть изменения поведения, прогрессирующие нарушения высших психических функций (зрительного и слухового гнозиса, праксиса, речи, интеллекта), эпилептические припадки, психотические состояния, пирамидные парезы. “Типичной” картины лейкоэнцефалита не существует. В одних случаях болезнь начинается под маской опухоли головного мозга, в других протекает как психическое заболевание, в третьих напоминает рассеянный склероз. Такое многообразие клинических проявлений обусловлено диффузным характером демиелинизирующего процесса в полушариях большого мозга, величиной очагов демиелинизации, а также степенью выраженности периваскулярного отека.

Наиболее частой и типичной формой течения лейкоэнцефалита является псевдотуморозная форма. При ней признаки внутричерепной гипертензии (головные боли с рвотой, прогрессирующие застойные изменения дисков зрительных нервов) сопровождают нарастающую преимущественно однофокусную симптоматику (джексоновские припадки, пирамидный гемипарез, центральная гомонимная гемианопсия). Нередко при этом выявляются очаговая патологическая активность на ЭЭГ, небольшое повышенное давление цереброспинальной жидкости, белково-клеточная диссоциация (белок 0,7-3,3 г/л при нормальном цитозе).

Особенностями псевдотуморозной формы лейкоэнцефалита по сравнению с опухолевым процессом являются наличие признаков многоочаговости и двусторонности поражения; тенденция к колебаниям выраженности симптомов и ремиссиям, типичная для демиелинизирущего процесса; диссоциация между застойными изменениями дисков зрительных нервов и отсутствием повышения давления цереброспинальной жидкости и гипертензивных изменений на краниограмме; в жидкости значительная гипергаммаглобулинорахия, частые патологические изменения реакции Ланге; на ЭЭГ - ранние грубые диффузные изменения; при ремиссии - уменьшение белково-клеточной диссоциации в цереброспинальной жидкости, очаговых изменений на ЭЭГ. Исключительно важное диагностическое значение имеют результаты КТ и особенно МРТ.

Комплексная терапия должна быть направлена, как и при лечении рассеянного склероза, прежде всего на подавление аутоиммунных реакций и включать в себя гормоны коры надпочечников. Среди симптоматических средств наиболее важными являются противосудорожные и миотонолитические.

Острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия Гийена - Барре (ОВДП)

В 1916 г. Гийен, Барре и Штроль описали острый периферический паралич с белково-клеточной диссоциацией в цереброспиналыюй жидкости и благоприятным прогнозом. Описанная ими клиническая картина практически не отличалась от «острого восходящего паралича», описанного Ландри еще в 1895 г. ОВДП встречается с частотой 1,7 ва 100 000 населения, равномерно в разных регионах, в любом возрасте, у мужчин чаще, чем у женщин. В настоящее время ОВДП является наиболее частой причиной развития острого периферического паралича наряду с острым полимиозитом и миастенией. Этиология заболевания неизвестна, иногда оно ассоциируется с банальными инфекциями. Обнаружение в сыворотке больных антител к миелину ПНС, а также развитие сегментарной демиелинизации после введения сыворотки в седалищный нерв крысы (экспериментальный аллергический неврит) убедительно свидетельствуют о том, что в основе патогенеза заболевания лежат иммунологические нарушения. Основным местом иммунного конфликта является субпериневральное пространство. На фоне иммунных нарушений возникают отек, воспалительно-клеточная инфильтрация и диффузная первичная сегментарная демиелинизация в первую очередь в передних корешках и проксимальных отделах спинномозговых нервов, сплетениях, нервах конечностей и вегетативных узлах.

Примерно у половины больных за 1-3 нед до появления первых неврологических симптомов наблюдаются заболевания верхних дыхательных путей, преходящие острые кишечные расстройства, ангина. У 50% в начале заболевания встречаются парестезия в стопах, миалгии в ногах, у 20% - сенсомоторные нарушения в дистальных отделах конечностей, у 20% - только слабость, нередко - краниальная невропатия (двусторонний парез мимических мышц, бульбарные и глазодвигательные нарушения).

Ведущим симптомом являются вялые параличи. Мышцы, как правило, поражаются диффузно и симметрично. Мышечная слабость чаще распространяется в восходящем направлении, захватывая мышцы ног и тазового пояса, туловища, шеи, дыхательную мускулатуру. Мышечная слабость прогрессирует обычно в течение 2-3 нед (средний срок 7-15 дней), но иногда тетраплегия может развиться в течение нескольких часов или суток. В первые дни болезни часто наблюдаются миалгии, обусловленные, вероятно, миозитическим процессом, поскольку сопровождаются увеличением мышечных аминотрансфераз. Миалгии обычно стихают без лечения через неделю. При прогрессировании заболевания могут развиться дыхательная недостаточность и бульбарные нарушения, в связи с чем необходим перевод больных на ИВЛ и зондовое кормление. Перевод больных на ИВЛ проводится при жизненной емкости легких менее 15 мл/кг. Поражение диафрагмального нерва приводит к ограничению экскурсии диафрагмы и парадоксальному типу брюшного дыхания (втягивание передней брюшной стенки при вдохе). У многих больных в острой фазе болезни и при тяжелых двигательных расстройствах имеются вегетативные нарушения: ортостатическая гипотензия, тахикардия, пароксизмальная аритмия с изменениями на ЭКГ (депрессия сегмента ST, инверсия Г-волны, удлинение интервала Q-Т). Вовлечение вегетативного аппарата сердца в редких случаях может привести к внезапной его остановке. Дисфункция тазовых органов возможна в острой фазе болезни. Вегетативные расстройства иногда сохраняются и в отдаленном периоде. Острая пандисавтономия, по-видимому, особый вариант ОВДП, при котором селективно поражаются вегетативные волокна.

У всех больных развивается гипотония мышц. Атрофия мышц в острой фазе не наблюдается, однако у ряда больных с тетрапарезом или тетраплегией в восстановительном периоде отмечается похудение мышц проксимальных или дистальных отделов конечностей. Арефлексия или гипорефлексия не связана с тяжестью паралича или атрофией мышц, а зависит от демиелинизации и блока проведения по пораженным корешкам и нервам. Чувствительные нарушения выражены менее тяжело, чем двигательные, и представлены парестезиями, болью, гипалгезией, гиперестезией в дистальных отделах конечностей. В случае вовлечения проприоцептивной чувствительности возникают сенситивная атаксия и стереоанестезии. Симптомы натяжения нервных стволов (Ласега, Нери) остаются длительное время положительными. Стойкие проводниковые расстройства чувствительности исключают диагноз ОВДП. В основе сенсомоторных нарушений при ОВДП лежит сегментарная демиелинизация. Вовлечение черепных нервов наблюдается у половины больных (лицевые, бульбарные и в 10% глазодвигательные). Иногда при большом увеличении содержания белка в цереброспинальной жидкости наблюдается застойный сосок зрительного нерва.

Белково-клеточная диссоциация в цереброспинальной жидкости имеет исключительное диагностическое значение при ОВДП, однако в 1-ю неделю болезни белок может быть нормальным. Корреляция между содержанием белка в жидкости и клинической картиной отсутствует. Обнаружение в цереброспинальной жидкости более 50 клеток в 1 мм всегда должно вызывать сомнение в отношении ОВДП. Очень витка роль электродиагностики. В фазе прогрессирования двигательных нарушений обнаруживается удлинению дистальной (моторной) латенции, снижение скорости проведения по двигательным и чувствительным волокнам, удлинение F-волны, что связано с сегментарной демиелинизацией и блоком проведения. В первые дни болезни электрофизиологические показатели могут быть нормальными (!). Поводом к дифференциальной диагностике служат 3 основных заболевания: синдром Баннварта, дифтерийная и порфирийная невропатии.

Кортикостероидная терапия долгие годы считалась основным способом лечения. Однако проведенные в последнее десятилетие тщательные контролируемые исследования показали, что стероидная терапия не меняет течения заболевания, и даже может способствовать рецидиву болезни. В настоящее время лечение кортикостероидами ОВДП не рекомендуется!

В то же время показана значительная эффективность плазмафереза. За одну процедуру, которую обычно проводят через день, обменивают 1,5-2 л плазмы. Замещающая жидкость состоит из свежезамороженной плазмы, 4% раствора альбумина и плазмозамещающих растворов. Доказана также эффективность внутривенного введения иммуноглобулина.

Для профилактики тромбообразования в иммобилизированных конечностях рекомендуется назначение гепарина по 5000 ЕД подкожно 2 раза в день.

В среднем лечение ОВДП в условиях стационара проводится в течение 2 мес, последующее восстановление двигательных функций наблюдается в течение 1-2 лет. Прогноз у 1/4 больных отличный, однако 2-5 больных умирают, у 10-20% остаются двигательные нарушения разной степени. Восстановление может продолжаться 2 года.

Своевременная диагностика ОВДП и рациональная терапия (плазмаферез, ИВЛ, парентеральное питание, психологическая поддержка, физиотерапия) значительно улучшают прогноз.

Поделись с друзьями