ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ.

           Препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

Классификация.

Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы:

• м-,н-холиномиметики:

-          карбахолин.

• м-,н-холиноблокаторы:

-          циклодол.

2.       Антихолинэстеразные средства:

• Обратимого действия:

-          физостигмина салицилат;

-          прозерин;

-          галантамина гидробромид;

-          пиридостигмина бромид.

• Необратимого действия:

-          армин.

3.       Реактиваторы холинэстеразы:

-          дипироксим;

-          изонитрозин;

-          аллоксим.

4.       Средства, влияющие на м-холинорецепторы:

• м-холиномиметики:

-          пилокарпина гидрохлорид;

-          ацеклидин.

• м-холиноблокаторы: 

-          атропина  сульфат;  

-          скополамина  гидробромид;

-          платифиллина  гидротартрат;  

-          метацин;

-          гоматропина гидробромид;

-          экстракт красавки;

-          пирензепин;

-          ипратропия бромид.

5.       Средства, влияющие на н-холинорецепторы:

• н-холиномиметики:

-          цититон;

-          лобелина гидрохлорид.

• н-холиноблокаторы:

Ганглиоблокирующие средства:

-          бензогексоний;

-          пентамин;

-          гигроний;

-          пирилен;

-          арфонад.

             Курареподооные средства (миорелаксанты):

-          тубокурарина хлорид;

-          панкурония бромид;

-          пипекурония бромид;

-          дитилин;

-          мелликтин.

Лекарственные средства, влияющие на мускарин- и никотинчувствительные холинорецепторы.

Лекарственные стредства, стимулирующие м- и н- холинорецепторы (м,н – холиномиметики).

          К веществам этой группы относятся ацетилхолин (АХ) и его аналоги. В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, т.к. действует очень кратковременно (несколько минут).

         Эта группа препаратов повторяет эффекты медиатора парасимпатической нервной системы (ПСНС) – АХ на органы и системы.

При применении м,н-холиномиметиков преобладают эффекты возбуждения м-холинорецепторов:

-          миоз;

-          снижение внутриглазного давления;

-          увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др.

-          усиление потоотделения;

-          повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов,

-          повышение тонуса и перистальтики ЖКТ,

-          снижение частоты сердечных сокращений;

-          замедление скорости проведения возбуждения по проводящей системе  сердца;

-          расширение сосудов (снижение системного артериального давления);

-          сокращение мышц матки, жёлчного и мочевого пузыря; мочеточников.

          Стимулирующее влияние АХ на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием.

         Н-холиномиметический      эффект      проявляется      при      блокаде      м-холинорецепторов (например, атропином):

-          повышение системного артериального давления;

-          облегчение нервно-мышечной передачи;

-          одышка.

Антихолинэстеразные средства.

    Инактивация медиатора АХ осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ), которая локализуется в

значительных количествах у мест выделения АХ, в постсинаптической мембране, что способствует быстрому энзиматическому гидролизу АХ с превращением его в холин и уксусную кислоту. Поэтому для облегчения передачи возбуждения необходимо заблокировать АХЭ и замедлить процесс гидролиза АХ. С этой целью применяют антихолинэстеразные средства. Это проявляется более выраженным и продолжительным действием АХ на холинорецепторы.

          Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с АХЭ, их можно подразделить на две группы: обратимого и необратимого действия (см. классификацию).

          Выбор  препаратов  определяется  их  активностью,  способностью  проникать   через   тканевые   барьеры,   длительностью   действия,   наличием   раздражающих свойств, токсичностью.

Показания к применению.

          Прозерин – применяют при глаукоме, миастении, периферических параличах, атрофии зрительного нерва, атонии кишечника и мочевого пузыря. Является антагонистом антидеполяризующих миорелаксантов.

          Галантамина гидробромид – применяют при миастении, периферических параличах (проникает через ГЭБ), атонии кишечника и мочевого пузыря. Оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы, потому для лечения глаукомы не применяется.

          Пиридостигмина бромид (калимин) - менее активен, по сравнению с прозерином, но действие продолжительнее, поэтому предпочтителен в амбулаторной практике. Применяют при миастении, двигательных нарушениях после травм, периферических параличах (после полиомиелита).

          Армин - действует значительно сильнее и продолжительнее, чем антихолинэстеразные средства обратимого действия. Из-за высокой токсичности используется только как противоглаукоматозное средство.

Средства, блокирующие м – холинорецепторы (м – холиноблокаторы).

          М-холиноблокаторы – это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон), м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через ГЭБ) и тем самым препятствуют взаимодействию с ними медиатора АХ.

          М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (АХ и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также м-холиномиметиков).

Блокируя м-холинорецепторы, атропин вызывает:

-          спазмолитическое действие – снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря;

-          расширение зрачка (мидриаз), как следствие блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужки;

-          повышение внутриглазного давления, как следствие затруднения оттока жидкости из передней камеры глаза (особенно при глаукоме);

-          паралич аккомодации, как следствие угнетения м-холинорецепторов ресничной мышцы (m. ciliaris), что приводит к ее расслаблению и натяжению цинковой связки (ресничного пояска) и уменьшению кривизны хрусталика. Глаз устанавливается на дальнюю точку видения;

-          тахикардию, как результат уменьшения холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации;

-          подавление секреции желез (бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных, потовых и слезных желез). Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.

Показания к применению атропина.

1.       При спазмах гладкомышечных органов: ЖКТ, желчных протоков, при бронхоспазме;

2.       при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите для уменьшения секреции желез, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов);

3.       для премедикации (подавление секреции слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез);

4.       при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения;

5.       для диагностических целей в офтальмологии (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.);

6.       при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты атропина.

1.       Сухость полости рта;

2.       нарушение аккомодации;

3.       тахикардия;

4.       повышение внутриглазного давления;

5.       обстипация;

6.       нарушение мочеотделения.

          При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Отмечается сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повышается. Зрачки широкие, характерна фотофобия. Двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, возможны галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза.

Помощь при отравлении атропином.

1.       Удаление невсосавшегося атропина из ЖКТ (промывание желудка, танин, активированный уголь, солевые слабительные);

2.       ускорение выведения из организма (форсированный диурез, гемосорбция);

3.       применение     физиологических     антагонистов     (антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС);

4.       при возбуждении – сибазон (диазепам);

5.       при чрезмерной тахикардии - β-адреноблокаторы;

6.       снижение температуры тела достигается наружным охлаждением;

7.       вследствие фотофобии больных целесообразно помещать в затемненное помещение.

Лекарственные средства, влияющие на никотиночувствительные холинорецепторы

          Н-холинорецепторы имеют разнообразную локализацию и принимают участие в:

-          передаче эфферентных импульсов в вегетативных ганглиях;

-          передаче эфферентных импульсов в мозговом слое надпочечников;

-          передаче эфферентных импульсов в нервно-мышечных синапсах;

-          в хеморецепции и генерации афферентных импульсов в каротидном клубочке;

-          в межнейронной передаче возбуждения в ЦНС.

          Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, на чем и основана возможность получения веществ:

-          с преимущественным влиянием на ЦНС - дыхательные аналептики;

-          с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии– ганглиоблокаторы  ;

-          с преимущественным влиянием на холинорецепторы нервно-мышечных синапсов – миорелаксанты  (курареподобные средства).

Ганглиоблокаторы.

          Пирилен - хорошо всасывается в кишечнике, проявляет быстрое и выраженное ганглиоблокирующее и гипотензивное действие, проникает через ГЭБ. Применяется при гипертонической болезни, спазмах периферических сосудов, язвенной болезни, токсикозе беременных.

          Пентамин — снижает кровяное давление, используется для лечения гипертонической болезни, эндартериитов, кишечных, печёночных колик, бронхиальной астмы.

          Бензогексоний применяется при отеке легких, гипертонических кризах, язвенной болезни. К препарату быстро развивается привыкание, что требует постоянного увеличения дозы.

          Гигроний - кратковременно действующий ганглиоблокирующий препарат (применяют для управляемой гипотонии), с высокой избирательностью действия: блокирует симпатические ганглии и снижает АД.

Миорелаксанты.

Механизм действия курареподобных веществ

          АХ, выделяющийся в момент перехода импульса с двигательного нерва на мышечное волокно, резко увеличивает проницаемость мембраны. В результате наступает деполяризация концевой пластинки. В период повышения проницаемости и деполяризации концевая пластинка становится временно невозбудимой, неспособной отвечать на раздражение.

          После разрушения ацетилхолина холинэстеразой восстанавливается избирательный характер проницаемости мембраны, и она вновь поляризуется.

          Благодаря системе ацетилхолин - холинэстераза в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц осуществляется физиологическое чередование процессов поляризации - деполяризации.

          Все курареподобные препараты разделены на пахикураре (тубокурарин) и лептокураре (дитилин).

          Пахикураре - средства, находящиеся с ацетилхолином в отношениях конкурентного антагонизма. Благодаря структурному сходству (наличие четвертичного азота) они замещают ацетилхолин, но не могут выполнять его функции. Этим достигается блокада эффектов ацетилхолина и предупреждается обычно наступающая под влиянием ацетилхолина деполяризация концевых пластинок. Таким образом, пахикураре обеспечивают длительную поляризацию нервно-мышечных синапсов. Это действие ослабляется антихолинэстеразными средствами.

          Лептокураре - средства, вызывающие стойкую деполяризацию концевых пластинок. Действие лептокураре можно рассматривать как действие АХ. АХЭ средства усиливают действие лептокураре.