ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ, ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА.

1960 год – ВОЗ – декларировал, что прогноз об искоренении туберкулеза не оправдан.

1991 год – генеральная ассамблея ВОЗ принимает решение о необходимости усиления мероприятий по защите против туберкулеза.

2001 год – по данным ВОЗ: ежегодно в мире заболевает до 8 млн. человек, умирает 3 млн. человек.

                Высокий рост туберкулеза в последние годы отмечен в Юго-Западной Азии, Африке и даже в США и Швейцарии. В Украине за последние 5 лет заболеваемость туберкулезом возросла в 8 раз.

Причины неэффективности химиотерапии туберкулеза.

-          Лечение туберкулеза длительное от 9 месяцев до 3-х лет, что приводит к развитию устойчивости микобактерий к большинству противотуберкулезных препаратов;

-          При длительном приеме резко возрастают побочные эффекты противотуберкулезных средств.

Виды устойчивости микобактерий.

          Первичная лекарственная устойчивость развивается в случае, если больной заражен штаммом, устойчивым к большинству препаратов.

          Вторичная лекарственная устойчивость возникает в ходе лечения больных противотуберкулезными препаратами и проявляется чаще всего к двум, трем и более средствам.

          Групповая лекарственная устойчивость возникает в случае устойчивости к какой-либо группе противотуберкулезных средств (например, антибиотиков аминогликозидов).

Классификация противотуберкулезных средств.

По происхождению.

1.       Синтетические средства:

-          изониазид;

-          пиразинамид;

-          этионамид;

-          ПАСК (парааминосалицилат натрия).

2.       Антибиотики:

-          рифампицин;

-          стрептомицина сульфат;

-          канамицин;

-          циклосерин;

-          флоримицин.

По эффективности.

Группа А – средства обладающие наибольшей эффективностью:

-          изониазид;

-          рифампицин.

Группа Б – средства обладающие средней эффективностью:

-          этамбутол;

-          стрептомицин;

-          этионамид;

-          пиразинамид;

-          циклосерин;

-          флоримицин.

Группа С – препараты умеренной эффективности:

-          ПАСК;                                                    

-          тиоацетазон.

Виды лечения туберкулеза.

-          Химиотерапия: противотуберкулезные средства, противовоспалительные средства, десенсибилизирущие средства, иммуностимуляторы;

-          хирургическое лечение;

-          санаторно-курортное лечение.

Принципы химиотерапии туберкулеза.

1. Лечение должно быть длительным, непрерывным, контролируемым (определение концентрации препаратов в крови). Одновременно назначают 2-3 препарата, для достижения желаемого эффекта и снижения вероятности возникновения токсических эффектов.
2. Дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с учетом возраста, массы тела и сопутствующих заболеваний больного. Уменьшить дозу возможно лишь в крайнем случаи при проявлении резко выраженных побочных эффектов.
3. Применяемая комбинация противотуберкулезных средств, назначается до тех пор, пока имеется терапевтический эффект. На первом этапе лечения препараты назначаются систематически, а в последнем месяце – в интерметирующем режиме (периодически).
4. Противотуберкулезные средства используются чаще всего внутрь, не исключая другие пути введения, для особого контингента больных.
5. Контроль  эффективности лечения:

-          проводят учет посещения больным лечебного заведения (один раз в месяц выдаются лекарственные препараты);

-          посещение больных на дому с подсчетом таблеток;

-          в закрытых учреждениях применяются лекарственные средства в присутствии медицинского персонала.

Изониазид (гидразид изониоктиновой кислоты, тубазид, ГИНК).

Характеризуется высокой противотуберкулезной активностью, эффективность в отношении внутриклеточных микроорганизмов, проявляет как бактериостатическое, так и бактерицидное действие, не действует на другие микроорганизмы.

Механизм действия изониазида.

Оказывает влияние на клеточные оболочки микобактерий. Ингибирует синтез миколиевой кислоты, которая является одним из компонентов клеточной стенки микобактерий. Препарат встраивается в синтез клеточной стенки, структура клеточной стенки при этом нарушается. Микобактерии сморщиваются, происходит выдавливание цитоплазмы, образуется аморфная масса.

Фармакокинетика.

                Всасывание. Хорошо адсорбируется из ЖКТ, биодоступность – 80%, максимальная концентрация в крови через 1-2 часа.

                Распределение. Хорошо проникает во все органы и ткани. Максимальное количество накапливается в легких, почках, печени, мышцах. Хорошо проникает через тканевые барьеры и в спинномозговую жидкоть.

                Биотрансформация. Происходит путем ацетилирования. По скорости ацетилирования, все больные делятся на так называемые «быстрые» и «медленные» ацетилянты,  что детермитировано генетически. У «медленных» ацетилянтов – при одной и той же введенной дозе концентрация изониазида в крови выше, чем у «быстрых».  У «быстрых» ацетилянтов – быстрое снижение концентрации препарата в крови требует введение более высоких доз препарата.

Побочные эффекты. (как обычно!).

1. Лекарственная устойчивость формируется уже через 30 дней от начала приема препарата, для предупреждения необходимо комбинировать изониазид с другими препаратами.
2. Изониазид нарушает метаболизм пиридоксина за счет связывания с пиридоксальфосфатом, при этом возникают следующие симптомы:

-          периферическая невропатия;

-          потеря чувствительности и покалывание в ногах;

-          мышечная слабость;

-          нарушение психики;

-          нарушениекоординации движения;

-          неврит глазодвигательного нерва.

Для предупреждения вышеперечисленных симптомов назначают пиридоксин  (в дозе 10 мг/кг).

1. Гепатотоксичность обусловлена образованием аммиака – повышается уровень печеночных ферментов, развивается гепатит.
2. Аллергические реакции: дерматит, агранулоцитоз, эозинофилия.

          Рифампицин. Антибиотик широкого спектра, оказывает бактерицидное действие в отношении микобактерий, действует на внеклеточные так и на внутриклеточные бактерии.

          Механизм действия рифампицина: связан с подавлением синтеза РНК.

Особенности фармакокинетики.

                Период полувыведения равен 3,5 часа. В результате метаболизма в печени образуются активные продукты (метаболиты) сохраняющие антибактериальную активность. При туберкулезе применяют однократно за 30 мин до завтрака. Возможность перорального приема и высокая активность в отношении микобактерий позволяет считать рифампицин препаратом выбора.

Побочные эффекты.

1.       Высокая гепатотоксичность, особенно у лиц с заболеванием печени, у больных алкоголизмом, у пожилых людей;

2.       тромбоцитопения аутоиммунного происхождения – лечение проводят под контролем свертывания крови;

3.       аллергические реакции (зуд, высыпания, покраснение);

4.       гемолитическая анемия;

5.       возможна острая почечная недостаточность, при этом прекращают подобный прием препарата;

6.       гриппоподобный синдром;

7.       окрашивает экскреты в красный цвет.

          Рифампицин ускоряет метаболизм анальгетиков, противодиабетических средств и пероральных контрацептивов.

          Этионамид. По  строению близок к изониазиду, но активность его ниже. Оказывает диспепсические нарушения, вызывает боли в животе, метеоризм, тошнота.

          Этамбутол. Менее эффективен по сравнению с изониазидом и рифампицином. Действует только на микобактерии, находящиеся в стадии размножения.

          Механизм действия: снижает синтез РНК.

В терапевтических дозах побочные эффекты малочисленные. Наблюдается снижение остроты зрения, нарушается световое зрение. В связи  с уменьшением выведения мочевой кислоты наблюдается обострение подагры.

           ПАСК. Включение в комбинацию его с другими противотуберкулезными средствами снижает вероятность развития лекарственной устойчивости. Конкурирует с ПАБК микобактерий, вызывает бактериостатический эффект. ПАСК нейтрализуется соляной кислотой желудка, наблюдаются диспепсические расстройства, возможна протеинурия, кристаллурия, гепатит, гипокалиемия.