По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков.
β-лактамные антибиотики.
К этой группе антибиотиков относятся:
- пенициллины;
- цефалоспорины;
- монобактамы;
- карбапенемы.
β–лактамные антибиотики – это вещества, которые содержат в своей структуре четырехчленное кольцо с внутренней амидной (β–лактамной) связью.
Механизм действия.
β–лактамы взаимодействуют с ферментами, которые участвуют в процессе синтеза муреина (карбоксипептидаза, транспептидаза), вызывают их ацетилирование, в результате чего наступает необратимый блок синтеза и нарушается образование микробной стенки, что ведет к гибели микроорганизма.
Пенициллины – это группа антибиотиков, которые являются производными 6-аминопенициллановой кислоты.
Классификация пенициллинов.
1. Природные пенициллины:
- короткого действия:
- бензилпенициллина натриевая соль;
- бензилпенициллина калиевая соль;
- бензилпенициллина новокаиновая соль.
- длительного действия:
- бициллин – 1;
- бициллин – 5.
2. Антистафилококковые пенициллины:
- оксациллин.
3. Аминопенициллины (с расширенным спектром действия):
- ампициллин;
- амоксициллин.
4. Антисинегнойные:
- карбенициллин.
Спектр действия.
Стафило-, срепто-, менингококки, спирохеты, палочки дифтерии и сибирской язвы. В отношении стафилококков наиболее активен оксациллин. Препараты с расширенным спектром действия влияют на грамотрицательные бактерии: кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы и протей. Спектр действия антисинегнойных пенициллинов сходен с предыдущей группой, но они мало активны в отношении грамположительных кокков (стафило- и стрептококков). В основном они эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов.
Показания к применению.
1. Инфекции верхних дыхательных путей
2. инфекции нижних дыхательных путей;
3. стрептококковые инфекции: пневмония, тонзило-фарингит, скорлотина, септический эндокардит;
4. менингит;
5. круглогодичная профилактика ревматизма;
6. сифилис.
Побочные эффекты.
1. Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, анафилактический шок;
2. раздражающее действие в месте введения;
3. нейротоксичность (вплоть до появления судорог, чаще у детей);
4. эндотоксический шок.
Резистентность к пенициллинам.
Проблема резистентности является основной при лечении антибиотиками. В основе формирования резистентности микроорганизмов к β-лактамным антибиотикам лежит способность микроорганизмов продуцировать β-лактамазы - ферменты, которые разрушают антибиотики. Для предупреждения возникновения резистентности пенициллины комбинируют с ингибиторами β-лактамаз (клавулановая кислота - Сульбактам). Клавулановая кислота не обладает антибактериальным действием, но в комбинации с пенициллином предупреждает возникновение резистентности микрооганизмов. Существует комбинированный препарат ампициллина с клавуналовой кислотой– амоксиклав.
Цефалоспорины – группа антибиотиков, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты.
Классификация цефалоспоринов.
1. Препараты 1-го поколения:
- цефазолин;
- цефалексин.
2. Препараты 2-го поколения:
- цефаклор;
- цефуроксим.
3. Препараты 3-го поколения:
- цефтриаксон;
- цефоперазон;
- цефотаксим.
Спектр действия.
Препараты 1-го поколения: подобны пенициллинам и действуют преимущественно на грамположительную флору. Препараты 2-го поколения эффективны в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. Препараты 3-го поколения оказывают преимущественное действие на грамотрицательную флору.
Показания к применению.
1. Инфекции верхних дыхательных путей;
2. инфекции мочевыводящих путей;
2. инфекции желчевывлящих путей;
3. заболевания кожи и суставов;
4. профилактика послеоперационных осложнений.
Побочные эффекты.
1. Аллергические реакции (в сравнении с пенициллинами возникают реже, но возможно перекрестная аллергизация);
2. нефротоксичность (особенно выражена у препаратов 1-го поколения).
3. гематологические реакции (лейкопения, эозинофилия);
4. дисбактериоз и суперинфекция (выражены у препаратов 2-го и 3-го поколений);
5. местные реакции (флебиты при внутривенном введении).
Противопоказания.
1. Индивидуальная непереносимость;
2. ранние сроки беременности;
3. нарушение функции почек.
Карбапенемы. Отличаются более высокой устойчивостью к воздействию микробных β-лактамаз и способностью самостоятельно ингибировать β-лактамазы, продуцируемые некоторыми микроорганизмами. Представитель класса карбапенемов – препарат – имипенем (тиенам). Применяют при инфекциях, вызванных устойчивыми к пенициллинам и цефалоспоринам грамположительными микроорганизмами.
Побочное действие.
1. Аллергические реакции;
2. диспептические расстройства;
3. нейротоксичность.
Макролиды.
Это группа антибиотиков, которые имеют в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
Препараты: эритромицин, олеандомицин.
Механизм действия.
Угнетают синтез белков на уровне рибосом за счет блокады участка большой субъединицы, подавляют транслокацию, нарушая доступ т–РНК к и–РНК.
Спектр действия.
Узкий, в основном к препаратам этой группы чувствительна грамположительная флора.
Показания к применению.
1. Инфекции верхних дыхательных путей (тонзило – фарингит, ОТИТ);
2. инфекции нижних дыхательных путей;
3. дифтерия;
4. скарлатина.
Побочные эффекты.
Диспепсические расстройства и аллергические реакции.
В последнее время синтезированы и успешно применяются так называемые «новые» макролиды:
– азитромицин (сумамед) – по химическому строению представлят собой азалид, содержащий 15-ти членное кольцо. Азитромицин имеет более широкий спектр действия, действует бактерицидно на микроорганизмы, и как следствие являются препаратами выбора у детей, беременных женщин и кормящих матерей.
Аминогликозиды – антибиотики, эфироподобные соединения производного циклогексана с аминосахарами.
Классификация аминогликозидов.
1. Препараты 1-го поколения:
- стрептомицин;
- неомицин;
- канамицин;
- мономицин.
2. Препараты 2-го поколения:
- гентамицин;
- сизомицин.
3. Препараты 3-го поколения:
- амикацин.
Механизм действия.
Нарушают рибосомальный синтез белка за счет необратимого связывания с малой субъединицей Искожают рибосомальный синтез белка, образуют аномальные белки, что приводит к гибели микроорганизмов.
Спектр действия.
Широкий: грамположительные кокки, грамотрицательные кокки – умеренно чувствительны, а также чувствительна преимущественно грамотрицательная флора – кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактерии, микобактерии туберкулеза.
Показания к применению.
1. Инфекции, вызванные грамотрицательной флорой;
2. синегнойная инфекция (препараты 2- и 3-го поколения);
3. туберкулез (препараты 1-го поколения – стрептомицин, канамицин);
4. чума, бруцеллез (стрептомицин), в качестве добавки к мазям используется неомицин;
5. местно, в качестве добавки к мазям, содержащим СПВС (Неомицин).
Побочные эффекты.
1. Ототоксичность (вплоть до необратимой потери слуха);
2. нефротоксичность;
3. нервно-мышечня блокада (в связи, с чем аминогликозиды нельзя комбинировать с миорелаксантами);
4. угнетение функций костного мозга.
Противопоказания.
1. Неврит слухового нерва;
2. тяжелые заболевания почек;
3. беременность.
Тетрациклины.
Группа антибиотиков, производные нафтацена, содержащая в своей структуре четыре конденсированных шестичленных цикла.
Классификация тетрациклинов.
1. Природные:
- тетрациклин;
- окситстрациклин.
2. Полусинтетические:
- метациклин;
- доксициклин (вибрациклин).
Механизм действия.
Препараты обратимо связываются с малой субъединицей рибосом и нарушают синтез белка, угнетают ферментативные системы за счет образования хелатных соединений с ионами двух валентных металлов – магния, кальция, железа.
Спектр действия.
Широкий: грамположительные кокки (наиболее чувствителен пневмококк); грамположительные бактерии – возбудитель сибирской язвы; грамотрицательные кокки – гонококки; грамотрицательные бактерии – холерный вибрион, возбудитель туляремии, чумы; анаэробы-клостридии, фузобактерии.
Показания к применению.
1. Инфекции нижних дыхательных путей;
2. инфекции мочевыводящих путей;
3. инфекции желчевыводящих путей;
4. сифилис;
5. хламидийная и микоплазменные инфекции половых путей;
6. лечение угрей (кроме противомикробного действия тетрациклины угнетают функции сальных желез);
7. особо опасные инфекции – чума, лептоспироз, бруцеллез, туляремия;
8. амебиаз.
Побочные эффекты.
1. Аллергические реакции;
2. усиление катаболических процессов (за счет угнетения синтеза белка);
3. диспепсические расстройства;
4. дисбактериоз и суперинфекция (включая оральный и другие виды кандидозов);
2. нарушение образования костной и зубной ткани;
3. фотодерматит;
4. гепатотоксичность;
5. нефротоксичность;
6. синдром псевдоопухоли мозга.
Взаимодействие тетрациклинов.
Синергизм с макролидами и линкосамидами; антагонизм при взаимодействии с ионами кальция, магния, антацидными средствами, содержащими алюминий, так как тетрациклины образуют с ними нерастворимые хелатные соединения.
Линкосамиды.
Антибиотики по химическому строению сходны с макролидами, являются производными пиранозида.
Препарат: линкомицин.
Спектр действия.
Грамположительные кокки, неспорообразующие анаэробы.
Показания к применению.
1. Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс, эмпиема);
2. инфекции кожи, мягких тканей и суставов;
3. сепсис.
Побочные эффекты.
1. Диспепсические расстройства;
2. аллергические реакции;
3. лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Хлорамфениколы.
Группа антибиотиков, являющихся производными нитрофенилпропандиола (препараты с наиболее широким спектром действия).
Препарат: левомицетин.
Механизм действия.
Нарушает рибосомальный синтез белка, за счет образования обратимой связи с малой субединицей рибосом.
Показания к применению.
1. Менингит, абсцессы мозга (в сочетании с пенициллинами);
2. брюшной тиф;
3. риккетсиозы;
4. внутриглазные инфекции.
Побочные эффекты.
1. Гематотоксичность:
- обратимая – тромбоцитопения, гипопластическая анемия;
- необратимая – апластическая анемия, которая может проявиться через 6-8 недель после отмены препарата;
2. «серый синдром» (проявляется чаще у новорожденных), связан с угнетением тканевого дыхания, что приводит к коллаптоидному состоянию и сердечной недостаточности;
3. высокая гепато - и нейротоксичность;
4. дисбактериоз.
Полимиксины.
Группа антибиотиков полипептидной структуры.
Препараты: полимиксин В, полимиксин М.
Механизм действия.
Повышают проницаемость цитоплазматических мембран грамотрицательных микроорганизмов.
Показания к применению.
1. Полимиксин В: синегнойная инфекция, которая устойчива к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам.
2. Полимиксин М: кишечные инфекции – шигеллез, сальмонеллез, ишерихиоз; местно при гнойной инфекции.
Побочные эффекты.
1. Выраженная нефротоксичность;
2. нейротоксичность;
3. нервно-мышечная блокада;
4. гематотоксичность (тромбоцитопения);
5. гиперкальциемия, гипокалиемия.
Лекция №28.
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ.
Сульфаниламидные препараты (САА) – синтетические химиотерапевтические средства, которые являются производными сульфаниламида или амида сульфоновой кислоты.
H
H2N - SO2 –N
R
Свободная аминогруппа в параположении практически не замещается, т.к. снижается противомикробная активность.
Первый полученный препарат: красный стрептоцид (1935г).
Общие свойства САА:
- Сульфаниламидное ядро;
- механизм действия;
- спектр антибактериального действия.
Классификация САА.
1. Препараты резорбтивного (системного) действия, которые хорошо всасываются в кишечнике, создают высокие концентрации в крови и других тканях:
- средства короткого действия, имеющие t1/2 меньше 10 часов, применяются 3-4 раза в сутки, а иногда даже 4-6 раз в сутки в количестве 4-6 г/сутки:
- сульфадимезин;
- этазол;
- норсульфазол;
- уросульфан.
- средства средней продолжительности действия, у которых с t1/2 = 10 -24 часа:
- сульфазин;
- сульфаметоксазол.
- средства длительного действия с t1/2 = 24-28 часов:
- сульфадиметоксин;
- сульфапиридазин;
- сульфамонометоксин.
- средства сверхдлительного действия с t1/2 более 48 часов:
- сульфален.
2. Препараты кишечного действия, которые медленно и не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, их используют для лечения кишечных инфекций (t1/2 < 10 часов).
- фталазол;
- сульгин;
- фтазин;
3. Средства местного применения (хорошо растворяются в воде и используются местно в глазных каплях для профилактики и лечения гонорейного поражения глаз у новорождённых, а также для лечения конъюнктивита, блефарита, язв роговицы и других патологий глаз).
Механизм антимикробного действия САА.
Парааминобензойная кислота (ПАБК)
СА
Дигидрофолиевая кислота (ДГФК)
Дигидрофолат- (-) Триметоприм
редуктаза
Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК)
Пурины и пиримидины
ДНК и РНК
Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, которая необходима для синтеза ДГФК. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется это, в конечном итоге, в задержке роста и развития микробов, т.е. бактериостатическом действии.
Условия, необходимые для проявления антибактериального действия САА:
- микроорганизмы могут использовать САА вместо ПАБК в том случае, если концентрация препарата в тканях в 2000-5000 раз превышает концентрацию ПАБК;
- в присутствии гноя, крови и продуктов распада тканей эффективность сульфаниламида резко снижается из-за высокой концентрации в этих продуктах ПАБК;
- САА оказывают антимикробное действие лишь в отношении тех микроорганизмов, которые сами синтезируют ДГФК;
- у резистентных к САА микроорганизмов наблюдается усиленный синтез ПАБК;
- применение САА в низких концентрациях способствует формированию резистентности штаммов микроорганизмов и приводит к неэффективности САА.
Спектр антимикробного действия САА.
Достаточно широкий.
Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа инфекций, возбудитель особо опасных инфекций (холера, чума, дифтерия).
Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы.
Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов.
Простейшие: возбудитель токсоплазмоза.
Фармакокинетика.
Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в тонком кишечнике. Уже через 30 минут после введения САА обнаруживаются в моче. Биодоступность 70-90%.
Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином, средство, к которому прямо пропорциональна степень гидрофобности молекулы препарата. САА могут вытеснять из связи с белком другие ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин).
Распределение. Проходят через гистогематический, плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Также проникают в грудное молоко.
Биотрансформация. Реакции I фазы – ацетилирование, т.е. замещение водорода NH2-группы на остаток уксусной кислоты, в результате чего образуются ацетилированные производные, которые не обладают антимикробной активностью и в кислой среде формируют кристаллы, что нарушает функцию почек (кристаллурия).
Реакция II фазы – образование парных соединений с глюкуроновой кислотой – глюкуранидов.
Экскреция. Преимущественно с мочой, в меньшей степени слюной и кишечным содержимым, а также грудным молоком.
Выводятся в виде метаболитов, а также в неизмененном виде.
Осложнения фармакотерапии САА.
Возникают у 3 – 5 % больных и чаще у детей и лиц пожилого возраста. Осложнения обусловлены передозировкой и повышенной чувствительностью организма больных к САА.
1. ЦНС: тошнота, рвота, головокружение, головная боль (центрального генеза), депрессия, повышенная утомленность.
2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия.
3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия.
4. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах.
Профилактика кристаллурии:
- обильное питье (3-5 литров в сутки);
- запивать САА щелочными минеральными водами или молоком.
Показания к применению.
Часто назначают в комбинации с антибиотиками и редко в качестве средства монотерапии.
1. Инфекции мочевыводящих путей;
2. инфекции желчевыводящих путей;
3. инфекции ЛОР-органов;
4. инфекции бронхо-легочной системы;
2. кишечные инфекции;
3. раневые инфекции;
4. токсоплазмоз, малярия.
Противопоказания.
Токсико-аллергические реакции к препаратам.
Комбинированные сульфаниламидные препараты.
Механизм действия.
В основе механизма действия комбинированного препарата лежит принцип нарушения синтеза нуклеиновых кислот в двух точках:
1– на уровне включения ПАБК в синтез ДГФК;
2– на уровне образования тетрагидрофолиевой кислоты из ДГФК.
Второй механизм достигается за счет изменения препарата Триметоприм (ТМП) – противомалярийное средство.
ТМП обладает сходным противомикробным действием с САА и превосходит по активности в 20 – 100 раз. Наиболее оправданной является комбинация ТМП с сульфаметоксазолом в соотношении 1:5.
Таким образом, создан комбинированный препарат Бисептол, который представляет собой комбинацию ТМП с сульфаметоксозолом 1: 5 (80 мг + 400 мг). Данная комбинация оказывает бактерицидный эффект, хотя каждый из компонентов проявляет – бактериостатический.
Особенности комбинирования САА препаратов.
- Эффективны даже в условиях резистентности к САА препаратам;
- резистентность к комбинированным препаратам развивается медленней.
Побочные эффекты.
1. Диспептические нарушения;
2. кожные высыпания;
3. иногда суперинфекция;
4. снижение репродуктивной функции (редко).
Поможем написать любую работу на аналогичную тему