Фармококинетика.

Фармакокинетика - судьба лекарственных средств в организме.

Всасывание зависит от путей введения.

Пути введения: от пути введения зависят фармакологический эффект его скорость длительность, характер действия. Различают энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные пути введения.

                Энтеральные пути: через рот, сублингвальный, суббуккальный, ректальный, внутрижелудочный, дуоденальный. Лучше всего усваиваются растворы (особенно у детей), затем суспензии, капсулы, таблетки, таблетки порытые оболочкой.

Преимущества перорально применения:

• Удобство применения
• Не требует стерильности
• Возможность самостоятельного применения

Недостатки:

• Медленное развитие терапевтического эффекта (минимум 30 минут)
• Индивидуальная вариабельность терапевтических эффектов зависит от ообенностей пациента (рН желудка, поверхность ЖКТ, количественный состав слизи желчи, особенности кровоснабжения. Могут быть взаимодействие с пищей, слюной, желчью, кислотой.
• Возможность раздражения слизистой ЖКТ

Биодоступность – показатель свидетельствующий о том какой процент лекарственного вещества попал в кровь, относительно принятой дозы, через определенное время. На биодоступность влияет – от путей введения, от индивидуальной работы печени, ЖКТ, от биофармацевтических факторов (лекарственная форма, состав), от того чем запивается.

Если биодоступность низкая у препарата меньше 30% вводить через рот нерационально.

Сублингвальный, ректальный.

«+» лекарство не проходит через печеночный барьер → биодоступность выше.

«-» ограниченная площадь всасывания, не все препараты всасываются, субректальный неудобен, нужны определенные навыки.

Парентеральные пути введения.

К парантеральным это введение лекарства в организм минуя ЖКТ:

• Внутривенный
• Внутримышечный
• Подкожный
• Внутриартериальный
• Интерназальный
• Субдуральный
• Ингаляционно
• Трансдермально
• Конъюктивальный
• Ультразвуком, электрофорезом

Преимущества введения (в/в, в/м, п/к)

«+»         высокая биодоступность, точность дозировки, быстрота развития терапевтического эффекта, используются при экстренной терапии.

«-»          лекарственные вещества должны быть стерильными и апирогенными, нужны определенные навыки, персонал и специальное оборудование, велика вероятность осложнений.

Всасывание лекарственных веществ.

Всасывание – процесс поступление лекарственных средств из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему.

                Всасывание зависит: от пути введения ЛС, от лекарственной формы и ф-х свойств ЛС, от растворимости ЛС в тканях и месте введения, от скорости кровотока в этих тканях или месте введения.

                Основные механизмы всасывания:

• Пассивная диффузия – всасывание по градиенту концентрации, без затраты энергии. Так всасываются липофильные в-ва
• Облегченная диффузия – по градиенту концентрации, без затраты энергии, но с участием переносчиков (АТФ, внутренний фактор Кастла)
• Активный транспорт – против градиента концентрации с затратой энергии
• Фильтрация – транспорт с помощью гидростатического давления (ток лекарственных веществ вместе с водой)
• Пиноцитоз – самый редкий, характерен для крупномолекулярных соединений.

Распределение лекарств в организме.

                С помощью крови лекарство распределяется по организму. Распределение это как правило неравномерно по тканям, органам. Какие то ткани могут накапливать или больше концентрировать вещество – тропность (сродство). Накопление какого-то вещества в какой-то ткани называется тканевое депо, а процесс накопления – кумуляция (барбитураты в жировой ткани, тетрациклины в костной ткани, многие вещества накапливаются в печени).

                Большое значение в распределении лекарств большую роль играют:

• Транспортные белки крови как правило альбумины. От прочности связи с белками крови часто зависит длительность действия вещества.
• Состояние гистогематических барьеров (гемато-энцефалический, плацентраный, офтальмический) – не все лекарственные вещества могут проникнуть через эти барьеры.
• Интенсивность кровообращение в органе и ткани
• Строение клеточной стенки
• Ионизация растворов

Элиминация (выведение) лекарственных веществ.

Элиминация – удаление активного лекарственного вещества из организма. Состоит из двух процессов биотрансформация и экскреция. Биотранформация – метаболизим в живом организме.

Большинство лекарств для организма являются ксенобиотиками (чужеродными) → организм пытается от них избавится.

Биотрансформация происходит в основном в печени (95%), кишечнике, почках, легких, кожа, плазма (5%).Экскреция происходит в основном печени с желчью и почки, менее интенсивно через легкие, железы.

Биотранформация.

                В большей степени связана с микросомальными ферментами, у детей эти ферменты незрелые. Биотранформация неодинакова у разных веществ. Выделяют два пути биотранформации:

• Несинтетический – в результате этих реакций новые не образуются происходит изменение имеющихся структур (окисление, восстановление, гидролиз, дезаминирование. В результате этих реакций лекарственные вещества как правило снижают или теряют активность, иногда наоборот приобретают лечебные свойства (пролекарства – ДОФА-дофамин, эналаприл-эналаприлат).
• Синтетический (конъюгирование) – соединение лекарственного вещества с каким-то эндогенным веществам, чаще глюкуроновая кислота. еще может быть конъюгация с уксусной, серной кислотой.

Влияние лекарств на печень:

• Индуцирование ферментов печени: барбитураты, кофеин, этанол
• Ингибирование ферментов: липокаин, бутамид, тетрациклин, левомицитин

Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов.

                Зная пути выведения лекарств можно подобрать фармакотерапию таким образом, что бы не ухудшать функцию органа выделения. При инфекционных заболеваниях органов выделения (чаще почек) лучше назначить препараты выделяющиеся именно этими путями для создания высокой концентрации препараты, что позволит более эффективно действовать в месте инфекции.

Фармакодинамика.

                Фармакодинамика – часть общей формакологии которая изучет фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия и как это проявляется.

                Виды действия лекарств:

• Местное – действие лекарственного веществ в месте приложения, обычно используют при заболевании кожи, слизистых оболочек.
• Рефлекторное – действие вещества в основе которого лежит рефлекторная реакция. Пример: горчичники на спину – усиливается кровоснабжение в бронхах.
• Резорбтивное – действие лекарственного вещества после всасывания в кровь (системное действие).
• Прямое – непосредственно действует на рецептор, фермент, клетку и др., косвенное – непосредственно на орган, ткань, фермент не действуют, н опосредованно меняют функцию. Пример: диуретики действуют прямо на функцию почек и усиливают диурез, сердечные гликозиды улучшают работу сердца→увеличивается кровоток→увеличивается кровоснабжение почек→усиливается диурез.
• Избирательное – ЛС действует на определенный вид субстрата (рецепторы, ферменты, органы), неизбирательное – действует на несколько типов субстратов. Пример: добутамин – действуют на β1-рецепторы сердца, адреналин – действует на все типы β, α рецепторов.
• Обратимое – ЛС разрушается после действия, функция субстрата восстанавливается, необратимое – лекарство прочно связывается с субстратом и разрушается вместе с ним. Пример: армин – блокирует холинэстеразу и уничтожается вместе с ней.

Фармакологические эффекты ЛВ.

ФЭ – конечные результат действия вещества на организм. Все эффекты делятся на две группы:

• Основные – те ради которых лекарственное вещество применяют в медицинской практике. Те эффекты которые обеспечивают лечебное действие. Их может быть несколько.
• Побочные – все другие эффекты, которые не являются основными. Как правило нежелательные эффекты которые развиваются в терапевтических дозах препаратов.

Виды фармакотерапии.

С какой целью препараты применяют:

• Этиотропная терапия – на причину болезни, возбудителя (самая эффективная)
• Патогенетическая – направленная на механизм развития патологии
• Симптоматическая – направлена на симптом болезни (высокая температура, диарея, обезвоживание, судороги и т.д.) – основной быть не может.
• Заместительная – направлена на замещение недостающего вещества в организме (инсулина, витаминов, гормонов).

Механизмы действия лекарственных веществ.

Все препараты которые прошли международные стандарты имеют доказанную эффективность → механизм действия.

У большинства препаратов рецепторный механизм действия т.е. действия на рецептор или через рецептор. Рецептор это воспринимающий препарат.  Рецепторы есть мембранные (действуя на них изменяют функцию клетки через посредников), цитозольные. Эндогенные вещества взаимодействующие с рецепторами – лиганды или медиаторы. В физиологических условиях эти медиаторы взаимодействуют с рецепторами и влияют на клетку. Лекарства поступающие из вне могут действовать подобно лигандам и в таком случае называются агонисты т.е. стимулируют рецепторы, еще одно название – миметики. В зависимости от рецепторов есть Н-холиномимемтики, М- холиномиметики.

Вещества которые действуют противоположно – антогонисты (блокаторы), они конкурируют с эндогенным веществом за место связывания на рецепторые, еще одно название – литики.

Ферментный механизм действия – действие лекарственных веществ на активность ферментов. Они могут либо стимулировать, либо угнетать ферменты тканей, органов, систем. Если стимулируют, то индукторы – препараты содержащие NO → активируют аденилат-циклазу → расширяю сосуды (нитросорбид). Если ингибируют – анти-холин-эстеразные → угнетают активность АЦХЭ→ накапливается ацетил холдин (прозерин). Ингибиторы мона-амин-оксидазы (ниламид), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – блокируют фермент → блокировка превращение ангиотензина → снижается давление, блокираторы циклоокисгеназы - НПВС.

Влияние на ионные каналы – активаторы К-каналов – активирует поступления К в клетку → уменьшают концентрацию натрия → уменьшают поступления Са (миноксидил). Блокаторы калиевых каналов (амидарон) – антиаритмические препараты. Также есть блокаторы Са-какналов (нифедипин) → уменьшают силу мышечных сокращений.

Препараты влияющие на транспортные системы клетки – например: препараты влияющие на водородную помпу в обкладочных клетках желудка. Помпа транспортирует ионы Н в просвет желудка (омепразол).

Реакция организма при повторном введении лекарств и внезапной отмене.

• Привыкание (толерантность, резистентность, ускользание эффекта)– быстрое ослабление фармакологического эффекта (барбитураты, транквилизаторы, наркотики, мочегонные, антигистаминные). Феномен ускользания (тахифилаксия – быстрое привыкание) – эфедрин, адреналин, октадин. В основе привыкания биохимические процессы – появление ферментов, которые разрушают ЛВ, бактерии привыкают к антибиотикам.
• Кумуляция (накопление) – задержка инактивации. Материальная кумуляция – накопление ЛВ в плазме. Функциональная кумуляция – сохранение и суммация эффектов ЛС – само вещество не накапливается (соли металлов, сердечные гликозиды, витамины А, Д, фенобарбитал, антикоагулянты, стероиды, спирт).
• Сенсибилизация и аллергия – повышение чувствительности к препаратам при повторном введении (антибиотики, нейролептики, местные анестетики).
• Лекарственная зависимость – зависимость организма от какого то вещества, непреодолимое желание к его повторному применению (психотропные, наркотические, снотворные). Наркологи разделяют зависимость на психическую и физическую. Психическая зависисмость – желание испытать «наслаждение» от приема препарата. Физическая зависимость более глубокое, ее развитие показывает метаболические изменения в организме. Не применение данного вещества вызывает нарушение функций ССС, эндокринных желез. В основе всех тих процессов лежат: эйфория – повышенное настроение, удовлетворенное состояние, безмятежное состояние, отрешенность от проблем, пристрастие – желание повторить, абстиненция – синдром воздержание, развивается у людей у которых сформировалась зависимость.
• Синдром отмены – реакция организма при внезапной отмене лекарств, угнетение функции органов. Был описан при длительном применении препаратов гормонов надпочечников.
• Синдром отдачи – проявляется обострением симптомов болезни после резкой отмены препарата.

Взаимодействие лекарственных средств при совместном применении.

Взаимодействие может изменить конечный эффект.

                Выделяют следующие виды взаимодействия:

1.       Фармацевтическое – взаимодействие ЛВ при приготовление лекарственной формы

2.       Фармакологическое (физиологическое) – в организме человека.

• Фармакокинетическое – взаимодействие между ЛВ друг с другом на путях введения, всасывания, биотрансформации, выведения, может измениться концентрация препарата и сам состав.
• Фармакодинамическое – взаимодействие ЛВ друг с другом на уровне рецептора и других механизмов действия. Которое не приводит к изменению их биодоступности.

Взаимодействие может привести к синергизму – при взаимодействии усиливают друг друга. Виды синергизма:

• Суммация – если комбинация ЛС дает эффект равный простой арифметической сумме.
• Потенцированние – эффект обоих препаратов превышает сумму обоих препаратов.
• Аддитивное действие – в сумме препараты дают эффект меньше суммы каждого из них.

Антагонизм – противоположное действие лекарств которое приводит к уменьшению или полному устранению эффекта одного препарата другим. В основе лежит: физический антогонизм, химический, физиологический.

                Виды антогонизма:

• Прямой – ЛВ конкурируют за один и тот же субстрат и действуют в противоположном направлении.
• Непрямой – ЛВ действуют на разные субстраты, и при этом вызывают противоположные эффекты.
• Односторонний – в пользу какого-то либо вещества
• Двухсторонний когда любой из них может связаться с рецептором и определяющим является доза.