Антиагреганты и средства, влияющие на фибринолиз.

Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

I.   Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

a) Ингибиторы ЦОГ

Кислота ацетилсалициловая

Ибупрофен

Аспирин-кардио

b) Ингибиторы тромбоксансинтетазы

Дазоксибен

2. Блок тромбоксановых рецепторов

Дальтробан

3. Смешанного действия

Ридогрел

II. Повышение активности простациклиновой системы

3. Стимуляторы простациклиновых рецепторов

Эпопростенол

III.      В-ва, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными рецепторами

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов

Абциксимад

Тирофибан

Эптифибатид

2. Ср-ва, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов (антагонисты АДФ)

Тиклопидин

Клопидогрел

IV.     Разного типа действия

Дипиридамол

Антуран

Агрегация тромбоцитов – начальный этап образования тромба. При поверхностном повреждении эндотелия артериальных сосудов (в частности, на поверхности атеросклеротической бляшки при её разрушении) происходит адгезия тромбоцитов, которые в виде монослоя защищают место повреждения.

Тромбоксан А2, действуя на специфические тромбоксановые рецепторы – ТРα-рецепторы, через Gq-белки активирует фосфолипазу С, которая способствует образованию инозитолтрифосфата, высвобождающего ионы Са2+, депонированные во внутриклеточных плотных тубулах (в тромбоцитах плотные тубулы – dens tubules – выполняют роль эндоплазматического ретикулума). Уровень Са2+ в цитоплазме повышается.

Кроме того, тромбоксан А2 суживает кровеносные сосуды, повышает тонус бронхов.

АДФ, стимулируя один из подтипов пуринергических Р2Y-рецепторов мембраны тромбоцитов, через Gi-белки угнетает аденилатциклазу. Снижается уровень цАМФ и, соответственно, активность протеинкиназы. При снижение активности протеинкиназы уменьшается транспорт Са2+ из цитоплазмы во внутриклеточные плотные тубулы, уменьшается депонирование (секвестрация) Са2+ в плотных тубулах. Уровень Са2+ в цитоплазме повышается.

Повышение уровня Са2+ в цитоплазме тромбоцитов ведёт к изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa мембраны тромбоцитов и повышению аффинитета этих гликопротеинов к фибриногену – происходит объединение тромбоцитов

Эндогенный антиагрегант – простациклин (простагландин I2) действует на простациклиновые рецепторы – IP-рецепторы мембраны тромбоцитов и через Gs-белки активирует аденилатциклазу. При этом повышается уровень цАМФ, который стимулирует протеинкиназу. Под влиянием протеинкиназы активируется транспорт Са2+ из цитоплазмы в плотные тубулы. Уровень цитоплазматического Са2+ снижается; это препятствует агрегации тромбоцитов.

Кроме того, простациклин расширяет кровеносные сосуды, снижает тонус бронхов.

Агреганты:

АДФ → Р2Y-рец → Gi → АЦ → ↓цАМФ → ↑Са2+.

Тромбоксан А2 → ТР-рец → Gq → ФЛС → ↑ИΦ3 → ↑Са2+.

Простациклин (ПГ I2):

ПГ I2 → ΙΡ-рец → G → АЦ → ↑цАМФ → ↓Са2+.

Фибринолитические средства (тромболитические средства)

1 поколения – системные тромболитики

Стрептокиназа

Урокиназа

2 поколения – фибриноселективные тромболитики

Альтеплаза

3 поколения – усовершенствованный rt-PA

Тенектеплаза

Метаплаза

Ретеплаза

Ланотеплаза

4 поколения – композиции тромболитиков

Алтеплаза+урокиназа

Естественным фибринолитиком является фибринолизин (плазмин) - фермент, разрушающий нити фибрина.

Фибринолизин образуется из профибринолизина (плазминогена) под влиянием тканевого активатора профибринолизина, активность которого повышается в присутствии фибрина.

В качестве фибринолитических средств используются вещества, стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин — алтеплаза, стрептокиназа, анистреплаза, урокиназа. Вводятся внутривенно.

Алтеплаза (активаза, актилизе) - рекомбинантный препарат тканевого активатора профибринолизина. Действует только в области тромба (в присутствии фибрина); способствует растворению тромба.

Алтеплазу вводят внутривенно в первые часы при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, при острой тромбоэмболии легочной артерии.

При применении препарата возможны кровотечения, связанные с растворением физиологических тромбов.

Стрептокиназа - фибринолитик, выделенный из культуры гемолитического стрептококка. С профибринолизином образует комплекс, который способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Фибринолизин, образованный в плазме крови, разрушает фибриноген, поэтому уменьшается агрегация тромбоцитов. Продукты превращения фибриногена снижают свертываемость крови.

Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен.

Побочные эффекты: кровотечения, реакции гиперчувствительности (крапивница; иногда анафилактический шок), брадикардия, снижение артериального давления, нейропатия.

Анистреплаза - комплекс стрептокиназы с профибринолизином. Вводят внутривенно. Длительность действия 4—6 ч.

Урокиназа - препарат естественного фибринолитика, получаемый из культуры клеток почек человека. Способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Вводят внутривенно капельно при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда (при инфаркте миокарда более эффективно внутрикоронарное введение), тромбозе периферических артерий.

Основные побочные эффекты фибринолитических средств - кровотечения. Препараты противопоказаны при геморрагических диатезах, язвенной болезни, опухолях мозга, тяжелых заболеваниях печени, при недавних травмах, в течение 10 дней после хирургических операций.