Препараты, влияющие на иммуногенез.

Препараты, влияющие на иммуногенез. Классификация иммуностимуляторов по химической структуре. Механизмы иммуностимулирующего эффекта и показания к применению отдельных препаратов. Иммунодепрессанты разных групп, механизмы действия, показания к применению отдельных препаратов.

Препараты, влияющие на иммуногенез.

Иммуномодуляторы - это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы.

Классификация (лекция):

• 1. Стимулаторы фагоцитарного имуннитета
Микробные

1пок:

вакцина БЦЖ

Пирогенал

Продидиозан( куски ЛПС мембран Гр-)

2пок:

лизаты бактерий

Бронхомунал

ИРС-19

Иммудон

3 пок:

Муранилдипептид

Микопид

Ликапид

•          2. Тимические//Стимулирующие Т-ЛФ,

1пок:

Т-активин

Тималин

Тимастимулин

2  и 3 пок: синтетические аналоги гормонов тимуса:

Тимазин

Тимапоэтин

Тимапентин

Иммунофан

•          3. костно-мозговые, Стимулирующие В-ЛФ +Т

Миелопид

Серамил

Бивален

•          4. Цитокины, Стимулирующие эндогенного имуннитета

лейкинферон

Суперлимф

Беталейкин

Ройколейкин

Лейкомакс

•          5.  нуклеиновые кислоты

•           6. химически чистые. //синтетические

Низкомолекулярные:

Левамизол (декарис)

Галавит

Алаферон

Гепон

Глутоксин

Высокомолекулярные:

Полиоксидоний

Классификация (тетрадь):

1 производные пиремидинов:

 Метилурацил

Пентоксил

Стимулируют синтез нуклеиновых кислот и белков, повышают активность макрофагов, лизоцима, интерферона, ускоряют регенерацию.

2 производные имидозалина:

Ливамизол (декарис)

Дибазол (спазмолитик)

Повышают неспецифическую резистентность организма,активируют Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы.

3 Липополисахариды:

Продигиозан

Пирогенал

Активируют В-лимфоциты

4 Гормоны тимуса

Т-активин

Тималин

Тимоген

Активир сист Тлимфоцитов, усил. Фагоцитоз

5 Миелопид – стимулирует синтез Влимфоцитов

6Препараты нуклеиновых кислот:

Натриянуклеат стимулирует лейкопоэз, процессы регенерации, миграцию Т и В лимфоцитов.

7Адаптогены

8Витамины

9Эубиотики

Иммунодепрессанты

1)        Цитотоксические ср.

Алкилирующими средствами:

Циклофосфамид,,

Нитрозометилмочевина,

Ломустин,

Антиметаболитами, 

Азатиоприн,

Метотрексат,

2)        Глюкокортикоиды;

Преднизолон,

Дексаметазон

3)        Средства, ингибирующие образование или действие ИЛ-2 //Calcineurin inhibitor;

Циклоспорин,

Такролимус,

Рапамицин

4)        Препараты поликлональных антител;

Муромонаб CD3,

Базиликсимаб,

Даклизумаб

5)        Препараты моноклональных антител.

Трастузумаб,

Ритуксимаб,

Бевацизумаб

Иммуностимуляторы применяют:

1)       при иммунодефицитах,

2)       для активации иммунной системы при хронических рецидивирующих инфекциях (в дополнение к противомикробным средствам),

3)       при опухолевых заболеваниях.

Иммунодепрессанты разных групп

Азатиоприн –снижает количество Т-лимфоцитов, нарушает синтез иммуноглобулинов. Показ:пересадка почек, СКВ.

Циклоспорин – антибиотик, снижает синтез Т-лимфоцитов Показания: профилактика отторжения, ревматойдный артрит, СКВ, псориаз.

Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или неспецифического действия и другие различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).

Иммуносупрессоры применяют:

37)   при аутоиммунных заболеваниях, /ревматоидные заб

38)   для предупреждения реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

Выделяют следующие группы иммуносупрессоров:

1)       Цитостатики;//Цитотоксические ср.

Алкилирующими средствами: Циклоспорин, циклофосфамид,, циклофосфан, нитрозометилмочевина, ломустин, дакарбазин, цисплатин

Антиметаболитами,  Азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин, фторурацил

2)       Глюкокортикоиды; (преднизолон, дексаметазон)

3)       Средства, ингибирующие образование или действие ИЛ-2 //Calcineurin inhibitor; (Циклоспорин, Такролимус, Рапамицин)

4)       Препараты поликлональных антител; (Муромонаб CD3, Базиликсимаб, даклизумаб)

5)       Препараты моноклональных антител. (трастузумаб, ритуксимаб, бевацизумаб )

27.1.1. Цитостатики

Цитостатики особенно эффективно подавляют деление быстроделящихся клеток: клеток костного мозга, эпителия ЖКТ, клеток половых желез, опухолевых клеток. Применяют цитостатики в основном при опухолевых заболеваниях (с. 347), некоторые — в качестве иммуносупрессоров.

Цитостатики, применяемые в качестве иммуносупрессоров, представлены 1) алкилирующими средствами и 2) антиметаболитами.

Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление клеток.

Из препаратов этой группы в качестве иммуносупрессора применяют циклофосфамид (циклофосфан). Препарат назначают внутривенно. Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфо-идное и миелоидное кроветворение. Подавляется пролиферация В- и Т-лимфоцитов и их предшественников.

Применяют циклофосфамид при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.).

За счет угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей. Однако, подавляя миелоидное кроветворение и гуморальный иммунитет, циклофосфамид может вызывать лейкопению, анемию, тромбоцитопению. Значительно снижает сопротивляемость организма к инфекциям.

В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют при раке легких, молочной железы, лимфогранулематозе, лимфоцитарных лейкозах.

Побочные эффекты циклофосфамида: угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), интерстициальный фиброз легких, геморрагический цистит, аменорея, азооспермия, тошнота, рвота, алопеция.

К антиметаболитам относятся азатиоприн и метотрексат. Азатиоприн в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК. Так как это превращение происходит в значительной степени в лимфоидной системе, препарат больше угнетает лимфоидное кроветворение и меньше миелоидное. При действии азатиоприна клеточный иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный. Помимо иммуносупрессорных свойств, азатиоприн обладает противовоспалительными свойствами.

Для профилактики реакции отторжения трансплантата препарат вводят внутривенно, а затем продолжают назначать внутрь. Азатиоприн применяют также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения).

Побочные эффекты азатиоприна: лейкопения, тромбоцитопения, снижение сопротивляемости к инфекциям, диспепсия, нарушения функции печени, кожные высыпания.

Метотрексат вмешивается в обмен фолиевой кислоты (ингибирует дигидрофолатредуктазу) и нарушает образование пуриновых и пиримидиновых оснований и соответственно синтез ДНК. Обладает иммуносупрессорными, противовоспалительными и противобластомными свойствами. Применяется при ревматоидном артрите и опухолевых заболеваниях.

27.1.2. Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды — гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и

Др. ингибируют экспрессию генов цитокинов. Основная «мишень» иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов — макрофаги. Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их способность обрабатывать и презентировать антиген, продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, ФНО-a, интерферона-у, снижают активность Th, нарушают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей.

Основные побочные эффекты глюкокортикоидов: ульцероген-ное действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), катаракта и др.

27.1.3. Средства, ингибирующие экспрессию или действие интерлейкина-2

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) продуцируется ТЫ и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Увеличивается образование Тс-лимфоцитов, которые подавляют жизнедеятельность клеток, зараженных вирусами, опухолевых клеток и клеток пересаженной чужеродной ткани. Угнетение образования или действия ИЛ-2 снижает клеточный иммунитет и, в частности, препятствует реакции отторжения пересаженной ткани. При этом миелоидное кроветворение практически не изменяется, гуморальный иммунитет угнетается мало и не возникает проблем со вторичными инфекциями.

Циклоспорин (сандиммун) взаимодействует с внутриклеточным белком Тh1 циклофиллином. Комплекс циклоспорин-циклофил-лин ингибирует фермент кальцинейрин, активирующий продукцию ИЛ-2. В результате угнетается пролиферация Т-лимфоцитов и образование Тс-лимфоцитов.

Препарат вводят внутривенно, а затем назначают внутрь для профилактики реакции отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени. Кроме того, циклоспорин применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз, миастения, язвенный колит и др.).

Побочные эффекты циклоспорина: выраженные нарушения функции почек при незначительном превышении терапевтической концентрации циклоспорина в плазме крови (необходим постоянный мониторинг концентрации препарата), нарушения функции печени, повышение артериального давления, гиперкалиемия, гипер-урикемия, диспепсия, анорексия и др.

Такролимус (FK-506) взаимодействует с FK-связывающим белком Тh1 и снижает активность кальцинейрина. В результате уменьшается образование ИЛ-2 и соответственно пролиферация Т-лимфоцитов.

Препарат применяют при трансплантации печени, сердца, почек. Побочные эффекты сходны с побочными эффектами циклоспорина.

Рапамицин (сиролимус) нарушает действие ИЛ-2. Относительно мало влияет на функцию почек и артериальное давление. Применяется при трансплантации органов и тканей.

27.1.4.  Препараты поликлональных антител Антитимоцитарные иммуноглобулины (IgG) получают путем иммунизации лошадей или кроликов Т-лимфоцитами человека. При действии таких препаратов снижается активность Т-лимфоцитов и таким образов избирательно угнетается клеточный иммунитет. Препараты вводят внутривенно или внутримышечно для профилактики реакции отторжения при трансплантации сердца, почек, печени. Побочные эффекты: аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.

27.1.5.  Препараты моноклональных антител

Муромонаб CD3 — препарат мышиных моноклональных антител по отношению к комплексу CD3, ответственному за взаимодействие макрофага, антигена и ThCD4+.

Муромонаб CD3 вводят внутривенно для профилактики реакции отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени. Через 10—14 дней применения активность препарата значительно снижается, так как образуются Ig по отношению к моноклональ-ным антителам.

Побочные эффекты муромонаба CD3: анафилактические реакции, тремор, нефропатия, тахикардия, повышение артериального давления, тошнота, рвота, диарея.

Базиликсимаб (симулект) и даклизумаб — препараты химерных мышино-человеческих моноклональных антител по отношению к рецепторам ИЛ-2.Вводят внутривенно для профилактики

Иммуностимуляторы можно разделить на:

39)     естественные иммуностимуляторы экзогенного происхождения,

40)     препараты эндогенных иммуностимуляторов,

41)     синтетические иммуностимуляторы.

1. Естественные иммуностимуляторы экзогенного происхождения

К этой группе лекарственных средств относятся вакцины, препараты лизатов бактерий, препараты рибосом бактерий, иммуностимуляторы растительного происхождения.

Для профилактики и лечения инфекционых заболеваний применяют вакцины (ослабленные, убитые, рекомбинантные).

Устойчивость к инфекционным заболеваниям повышают также препараты лизатов бактерий, в частности, ИРС-19 и бронхо-мунал.

ИРС-19 - суспензия, содержащая лизаты бактерий, которые особенно часто вызывают поражения дыхательных путей — пневмококков, стрептококков, стафилококков, гемофильной палочки, клеб-сиелл, моракселл.

Применяют ИРС-19 путем интраназального вспрыскивания для профилактики и лечения инфекционных заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания (ринит, фарингит, ларингит, тонзиллит, бронхит).

Бронхомунал выпускается в капсулах. По составу и применению сходен с ИРС-19. Назначают внутрь по 1 капсуле в день.

Препараты рибосом бактерий. По сравнению с целыми микробными клетками рибосомы более иммуногенны. Рибомунил содержит рибосомы возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей (клебсиеллы, гемофильная палочка, пневмококки, стрептококки).

Рибомунил назначают внутрь для профилактики и лечения хронических инфекционных заболеваний ЛОР-органов (ангина, фарингит, ларингит, отит, ринит) и дыхательных путей ( хронический бронхит, трахеит).

Из иммуностимуляторов растительного происхождения используют препараты эхинацеи, которые обладают иммуностимулирующими и противовоспалительными свойствами. При приеме внутрь эти препараты повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, стимулируют продукцию интерлейкина-1, активность Т-хелперов, дифференцировку В-лимфоцитов.

Применяют препараты эхинацеи при иммунодефицитах и хронических воспалительных заболеваниях. В частности, иммунал назначают внутрь в каплях для профилактики и лечения острых респираторных инфекций, а также совместно с антибактериальными средствами при инфекциях кожи, дыхательных и мочевыводящих путей.

2.Препараты эндогенных иммуностимуляторов

К этой группе относятся препараты тимических пептидов, цито-кинов, иммуноглобулинов.

Препараты тимических пептидов. Пептидные соединения, вырабатываемые вилочковой железой, стимулируют созревание Т-лимфоцитов.

Препараты пептидов из тимуса крупного рогатого скота тималин, тимостимулин вводят внутримышечно, а тактивин, тимоптин —под кожу в основном при недостаточности клеточного иммунитета: при Т-иммунодефицитах, вирусных инфекциях, для профилактики инфекций при лучевой терапии и химиотерапии опухолей.

Препараты цитокинов. Получены рекомбинантные препараты ряда цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей, интер-фероны); некоторые из них применяют в клинике.

Рекомбинантный препарат интерлейкина-1 β  беталейкин вводят под кожу или внутривенно при гнойных процессах с иммунодефицитом, при лейкопении в результате химиотерапии.

Ронколейкин — рекомбинантный препарат интерлейкина-2 — вводят внутривенно при сепсисе с иммунодефицитом, а также при раке почки.

Альдезлейкин — рекомбинантный препарат интерлейкина-2 применяют при метастазирующей карциноме почки (с. 350).

Интерфероны. Различают α-, β- и у-интерфероны. Все они обладают противовирусными, противоопухолевыми и иммуностимулирующими свойствами. Наиболее выражено иммуностимулирующее действие у у-интерферона.

Рекомбинантный препарат - интерферон гамма активирует макрофаги, пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов.

Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно при некоторых инфекционных заболеваниях (лейшманиоз, лепра), ревматоидном артрите, псориазе, экземах.

Побочные эффекты интерферона гамма: повышение температуры, озноб, миалгия, артралгия, нарушения функции печени, нейтропения.

Существуют лекарственные препараты, стимулирующие образование интерферонов — индукторы интерферонов. Тилорон (амиксин) стимулирует образование α-, β- и γ-интерферонов. Применяют при герпесных инфекциях, вирусных гепатитах А, В и С, гриппе, респираторном и урогенитальном хламидиозе. Назначают внутрь в таблетках 1 раз в день.

Препараты иммуноглобулинов. Нормальный иммуноглобулин человека (сандоглобулин) получают из крови доноров. Содержит в основном (95%) IgG. Вводят внутривенно капельно при иммунодефицитах, связанных с недостатком IgG, при тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях, для профилактики инфекций при терапии иммуносупрессорами.

Благодаря содержанию антител к аутоиммунным Ig препарат может быть эффективен при аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения и др.).

Побочные эффекты препарата: повышение температуры, озноб, тошнота, рвота, снижение артериального давления, чувство сдавле-ния в груди (особенно выражены при первом введении препарата).

3. Синтетические иммуностимуляторы

Левамизол (декарис) применяют в качестве иммуностимулятора, а также в качестве противоглистного средства при аскаридозе. Иммуностимулирующие свойства левамизола связывают с повышением активности макрофагов и Т-лимфоцитов.

Левамизол назначают внутрь при рецидивирующих герпетических инфекциях, хроническом вирусном гепатите, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона). Препарат применяют также при опухолях толстого кишечника после хирургической, лучевой или лекарственной терапии опухолей.

Изопринозин — препарат, содержащий инозин. Стимулирует активность макрофагов, продукцию интерлейкинов, пролиферацию Т-лимфоцитов.

Назначают внутрь при вирусных инфекциях, хронических инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, иммунодефицитах.