Антибиотики. Классификация препаратов группы пенициллина. Механизм, спектр и характер противомикробного действия пенициллинов. Фармакокинетические особенности природных, полусинтетических и ингибиторозащищенных пенициллинов (длительность действия, частота и способы введения, дозирование. Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.
Классификация препаратов группы пенициллина
I. Биосинтетические пенициллины
Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)
а) Непродолжительного действия
Бензилпенициллина натриевая соль
Бензилпенициллина калиевая соль
б) Продолжительного действия
Бензилпенициллина новокаиновая соль
Бициллин-1
Бициллин-5
Для энтерального введения (кислотоустойчивы)
Феноксиметилпенициллин
II. Полусинтетические пенициллины
Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)
а) Устойчивые к действию пенициллиназы
Оксациллина натриевая соль
Нафциллин
б) Широкого спектра действия
Ампициллин
Амоксициллин
Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку
Карбенициллина динатриевая соль
Тикарциллин
Азлоциллин
Для энтерального введения (кислотоустойчивы)
Карбенициллин инданил натрий
Карфециллин
Пенициллин
bactericial - ruin syn peptidoglycan layer of bact cell wall// irreversible inhibiting enz
ไม่ค่อยทนต่อกรดการใช้ยากลุ่มนี้ควรเลือกรับประทาน 1-2 สองชั่วโมง ก่อนหรือหลังอาหาร เนื่องจากตอนที่ทาอาหารจะมีหลั่งน้ำย่อยซึ่งเป็นกรดออกมาจึงเกิดการทำลายยาได้
Several enhanced penicillin families also exist, which are effective against additional bacteria: these include the antistaphylococcal penicillins, aminopenicillins and the antipseudomonal penicillins.
1st (natural). Strep Enterococcus Anaerobes
2nd (Amoxicillin ,Amplicilin) like 1st but also G-neg
3rd (Nefcilin, Dicloxacilin) only MSSA, Strep
4th (Pineracilin+tazobactam) like 2nd + Pseudomonas
Adverse effects: Common adverse drug reactions (≥ 1% of people) associated with use of the penicillins include diarrhoea, hypersensitivity, nausea, rash, neurotoxicity, urticaria, and superinfection (including candidiasis). Infrequent adverse effects (0.1–1% of patients) include fever, vomiting, erythema, dermatitis, angioedema, seizures (especially in people with epilepsy), and pseudomembranous colitis.
Механизм действия: бактерицидный Все β-лактамные антибиотики являются структурными аналогами D-аланил-D-аланила и по конкурентному механизму блокируют фермент транспептидазу, которая в обычных условиях, используя D-аланил-D-аланил, образует поперечные сшивки между цепочками пептидогликана, как следствие образуется дефектная клеточная стенка, клетка становится осмотически неустойчивой и возникает гибель бактерий
Связываются с мембранными пенициллин-связывающими белками, как следствие выброс лизосомальных ферментов и гибель бактерии
Побочные эффекты
Пенициллины малотоксичны, однако чаще, чем другие антибиотики, вызывают реакции гиперчувствительности: крапивницу, ан-гионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек, анафилактический шок.
|
Антибиотики |
Спектр действия |
Кислотоустойчивость |
Устойчивость к β-лактамазам |
Применение |
|
1 поколение – природные Бициллин 1 и 5 Бензилпенициллина Na-ая соль Бензилпенициллина K-ая соль Бензилпенициллина новокаиновая соль Феноксиметилпенициллин Экстенциллин |
- узкий, преимущественно гр + микроорганизмы, из гр – гонококки и менингококки, а также спирохеты и актиномицеты |
- кислотонеустой чивы, поэтому вводятся парентерально (исключение – Феноксиметилпенициллин) |
- ферменты, вырабатывающиеся бактериями, которые разрушают β-лактамные антибиотики - не устойчивы |
- инфекционные заболевания дыхательных путей, кожи и мягких тканей, почек и мвп, менингококковый менингит, гонорея, актиномикоз, профилактика ревматизма, лечение сифилиса |
|
2 поколение – полусинтетические Оксациллин Клоксациллин Диклоксациллин Флуклоксациллин Метициллин |
- кислотоустойчивы (кроме Метициллин) |
- устойчивы |
- инфекционные заболевания, вызванные бактериями продуцирующими β-лактамазы – золотистый стафилакокк |
|
|
3 поколение Амоксициллин Ампициллин Карбенициллин Тикарциллин |
- широкий, у последних 2-х включая синегнойную палочку |
- кислотоустой чивы |
- не устойчивы - для придания им устойчивости их комбинируют: 1) с препаратами 2-го поколения ампиокс = ампициллин + оксациллин 2) с ингибиторами β-лактамаз (клавулановая к-та, сульбактам тазобактам) - они структурно похожи на β-лактамные антибиотики, но не обладают антибактериальной активностью и связываясь с β-лактамазами – блокируют эти ферменты амоксиклав = амоксициллин + клавулановая кислота |
- инфекционные заболевания дыхательных путей, ЖКТ, кожи и мягких тканей, почек и мвп, челюстно-лицевой области, инфекционные заболевания у беременных Карбенициллин и Тикарциллин – применяют при внутрибольничных инфекциях Комбинированные пенициллины – при инфекционных заболеваниях вызванных золотистым стафилакокком |
|
4 поколение Азлоциллин Мезлоциллин Пипероциллин |
- широкий, болльше гр - , включая синегнойную палочку |
- кислотонеустой чивы |
- не устойчивы |
- нозакамиальные инфекции (внутрибольничные) |
Показания
Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины
- Инфекции ВДП и НДП: ОСО, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.
- Внебольничные инфекции МВП: острый цистит, пиелонефрит.
- Менингит, вызванный H.influenzae или L.monocytogenes (ампициллин).
- Эндокардит (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином).
- Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез (ампициллин).
- Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин).
- Профилактика эндокардита.
- инфекции кожи и мягких тканей;интраабдоминальные инфекции; периоперационная профилактика.
Пенициллины
В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомик-робные свойства зеленой плесени (Penicillium), а в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи в 1945 г. получили Нобелевскую премию.
В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.
Различают биосинтетические и полусинтетические пеницилли-ны. К биосинтетическим пенициллинам относятся препараты бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.
Полусинтетические пенициллины делят на 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2) пенициллины широкого спектра действия.
29.1.1.1.1.1. Бензилпенициллины
Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий — снижают активность транс-пептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана (рис. 64), а также снижают активность ферментов, которые ингибируют муреингидралазу. 1 В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.
Бензилпенициллины действуют в основном на грамположитель-ные микроорганизмы.
Бензилпенициллины высоко эффективны (являются препаратами выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномице-тов. Несколько менее чувствительны к бензилпенициллинам гонококки и менингококки.
Большинство штаммов стафилококков приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафилококки этих штаммов вырабатывают пенициллиназу (бета-лактамазу-1) — фермент, который разрушает молекулы бензилпенициллинов.
В медицинской практике применяют в основном бензилпени-циллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпе-нициллин, бензатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно (при назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как разрушаются НС1 желудочного сока). Бензилпенициллин, кроме того, можно вводить внутривенно.
Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или долях грамма (1 миллион ЕД = 600 мг).
При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.
После внутримышечного введения бензилпенициллина (натриевая соль бензилпенициллина; пенициллин G) в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч. Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях — острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), ЛОР-инфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе, актиномикозе, газовой гангрене и других инфекциях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. Внутривенно медленно или капельно препарат вводят при стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите.
Прокаина бензилпенициллин (новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно больше — до 12 ч.
Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости, в основном при хроническом течении заболеваний.
Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет в зависимости от дозы 1—2 нед. Применяется для лечения сифилиса, при
стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений ревматизма.
Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности — крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отек, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.
29.1.1.1.1.2. Феноксиметилпенициллин
По спектру противомикробного действия феноксиметилпенициллин сходен с бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию НС1 желудочного сока.
Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.
29.1.1.1.1.3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)
Первым препаратом этой группы был метициллин. В настоящее время применяют клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин. Эти препараты по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но менее эффективны. Практически неэффективны в отношении бледной трепонемы. Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).
Основным показанием к назначению указанных препаратов являются инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.
Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин, кроме того, вводят парентерально.
Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллин-резистентными стафилококками.
29.1.1.1.1.4. Пенициллины широкого спектра действия
В этой группе пенициллинов выделяют аминопенициллины, кар-боксипенициллины, уреидопенициллины.
Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.
Амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Препарат назначают внутрь каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в крови.
Применяют амоксициллин при синуситах, среднем отите, инфекциях верхних дыхательных путей и бронхов, пневмониях, инфекциях в зубоврачебной практике, инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы (пиелонефрит, простатит, цистит, уретрит), остеомиелите, гонорее, гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), болезни Лайма у детей, для эрадикации Н. pylori.
Побочные эффекты амоксициллина: тошнота, рвота, глоссит, стоматит, диарея, сыпи, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит), при больших дозах или почечной недостаточности — судорожные реакции.
Ампициллин хуже всасывается и при приеме внутрь более эффективен при инфекциях желудочно-кишечного тракта. Частично выделяется с желчью (энтерогепатическая циркуляция). В качестве резервного препарата может применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе.
При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите, эндокардите, перитоните, холецистите, остром пиелонефрите, гинекологических инфекциях, остеомиелите, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.
Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактамаз — клавулановой кислотой или сульбакта-мом. Применяют комбинированные препараты — амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), уназин (ампициллин + сульбактам).
Амоксиклав (аугментин) эффективен в отношении кокков, гемо-фильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей, в том числе Bacteroides fragilis и ряда других микроорганизмов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.
Карбоксипенициллины — карбенициллин (вводят внутримышечно) и карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.
Уреидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют анти-синегнойными пенициллинами и пременяют в основном при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой.
Поможем написать любую работу на аналогичную тему