Антибиотики. История получения и применения антибиотиков

Антибиотики. История получения и применения антибиотиков (исследования А. Флеминга, Г. Флори, Э. Чейна, З.В. Ермольевой и др.). Классификация антибиотиков по спектру и механизму действия. Принципы рациональной ан тибиотикотерапии. Фармакологическая характеристика макролидов (препараты, механизм, характер и спектр противомикробного действия, показания к применению, побочные эффекты).

История получения и применения антибиотиков

Пенициллины

В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомикробные свойства зеленой плесени (Penicillium), а

в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи

в 1945 г. получили Нобелевскую премию.

В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.

Fleming กำลังทำการทดลองเชื้อแบคทีเรีย สเตปฟิโลคอกคัส (Staphylococcus)  ที่ทำให้เกิดโรคเซฟติซีเมีย (Septicemia) หรือภาวการณ์ติดเชื้อในกระแสเลือด เขาได้เพาะเชื้อแบคทีเรียใส่พืชทะเลลงบนจานทดลอง และปิดฝาให้สนิท เก็บไว้ในอุณหภูมิ 37 องศาเซลเซียส  แต่แล้ววันหนึ่งผู้ช่วยของเขาได้ลืมปิดฝาจานทดลอง  ทำให้พบว่ามีเชื้อราสีเขียวชนิดหนึ่งขึ้นที่จานเต็มไปหมด  บริเวณรอบ ๆ เชื้อรานี้กลายเป็นวงใส ๆ และแบคทีเรียสเตปฟิโลคอกคัสถูกฆ่าเป็นวงกว้าง   ซึ่งต่อมาพบว่าราเหล่านี้ก็คือ ราเพนนิซิลเลียม (Pennicillium family)

Антибиотики - это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.

К антибиотикам, которые действуют в основном бактерицидно, относят, в частности, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины. Преимущественно бактериостатически действуют тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды. Один и тот же антибиотик может действовать бактерицидно на одни бактерии и бактериостатически — на другие.

Классификация антибиотиков по спектру и механизму действия *Bacteriacial = kill *Bacteriostatic = reduce reproduction

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

По спектру противобактериального действия среди антибиотиков выделяют:

25)   средства, действующие преимущественно на грамположительные микроорганизмы (например, бензилпенициллины);

26)   средства, действующие преимущественно на грамотрицательные микроорганизмы (например, полимиксины);

27)   антибиотики широкого спектра действия (например, тетрациклины, аминогликозиды).

По механизмам противобактериалъного действия выделяют антибиотики, которые нарушают у бактерий:

1)       клеточную стенку;

2)       синтез белка;

3)       проницаемость цитоплазматической мембраны;

4)       синтез РНК.

         I.            Interfere w/ cell wall synthesis or maintenance

Inhibit bacterial cell wall synthesis

Beta-lactam (Pennicilins, Cephalosporins, Carbapenems, Monobactams)

Vancomycin

Daptomycin

@cell memb. – bind to phospholipid -> alter struc. -> more permeable = disrupt osmotic balance/ leakage => cell death

      Polypeptide//Polymycin?

       II.            Interfere w/nucleic acis synthesis

Quinolones -               inhibit DNA gyrase, topoisomerase

Sulfanylamides           inhibit folate sys (in human don't syn)           

Nitrofurans  -               create free radical              

Refamzepine

      III.            Interfere w/ protein synthesis - @ribosome

@50s

Macrolides

Clindamycin

Lyncozamides

Chloramphenicols

@30s

Aminoglycosides

Tetracyclines

По хим струк

1.       Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо

a.       Пенициллины

b.       Цефалоспорины

c.        Карбапенемы

d.       Монобактамы

2.       Макролиды - антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды(азитромицин)

3.       Тетрациклины - антибиотики, структурной основой которых являются 4 конденсированных 6-членных цикла (тетрациклин и др.)

4.       Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)

5.       Аминогликозиды - антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стреп томицин, гентамицин и др.)

6.       Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)

7.       Линкозамиды (клиндамицин)

8.       Гликопептиды (ванкомицин и др.)

9.       Фузидиевая кислота

10.    Антибиотики для местного применения Фюзафюнжин и др.

Принципы рациональной антибиотикотерапии.

Основные принципы химиотерапии:

1)       определение возбудителя инфекционного заболевания;

2)       определение чувствительности данного возбудителя к химиотерапевтическим средствам и выбор наиболее эффективных и безопасных лекарственных препаратов;

3)       возможно более раннее начало лечения (при угрожающем состоянии больного, не дожидаясь определения возбудителя, назначают химиотерапевтические средства широкого спектра действия);

4)       применение достаточно высоких доз химиотерапевтических средств (первая доза, как правило, удваивается — ударная доза);

5)       проведение полного курса лечения (преждевременное прекращение лечения способствует образованию устойчивых форм возбудителя);

6)       при необходимости — комбинированное применение химиотерапевтических средств для повышения их эффективности и предупреждения развития устойчивых форм возбудителя.

Фармакологическая характеристика макролидов (препараты, механизм, характер и спектр противомикробного действия, показания к применению, побочные эффекты)

Макролиды

Классификация макролидов

1 поколение – природные

Эритромицин

Олеандомицин

2 поколние – полусинтетические

Азитромицин

Кларитромицин

Рокситромицин

Спирамицин

Джозамицин

-           bacteriostatic - binding reversibly to the P site on the subunit 50S of the bacterial ribosome

-           rapid orally absorbtion

-           acid sensitive – use coated tab.

-           treat infections caused by Gram-positive (e.g., Streptococcus pneumoniae) and limited Gram-negative (e.g., Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae) bacteria, and some respiratory tract and soft-tissue infections.

-           effective against Legionella pneumophila, mycoplasma, mycobacteria, some rickettsia, and chlamydia.

-           common substitute for patients with a penicillin allergy

-           protein synthesis inhibitors.  preventing peptidyltransferase from adding the growing peptide attached to tRNA to the next amino acid (similarly to chloramphenicol) as well as inhibiting ribosomal translation. Another potential mechanism is premature dissociation of the peptidyl-tRNA from the ribosome.

Макролиды — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин (относится к азалидам) действуют на 50S субъединицу рибосом и нарушают транслокацию — конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий.

На большую часть чувствительных микроорганизмов макролиды действуют бактериостатически. Хорошо проникают в клетки организма, зараженные бактериями. Эффективны в отношении ряда внутриклеточных возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уре-аплазмы, легионеллы). Действуют на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, бледную трепонему, Н. pylori.

Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов, дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

Эритромицин применяют при фарингитах, дифтерии, пневмонии, простатите, вызванном хламидиями, уреаплазмой, при сифилисе, если нельзя применить бензилпенициллины, для профилактики коклюша.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки; в тяжелых случаях вводят внутривенно. В виде глазной мази применяют при блефарите, конъюнктивите.

Рокситромицин (рулид) и кларитромицин, помимо этого, назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori. Азитромицин (сумамед) высокоэффективен при уретральном хламидиозе.

Рокситромицин и кларитромицин назначают внутрь 2 раза в сутки, азитромицин — 1 раз в сутки.

К макролидам относятся также мидекамицин (макропен), джоса-мицин, спирамицин (ровамицин).

Побочные эффекты макролидов: тошнота, обратимое снижение слуха, нарушение функций печени, аллергические реакции.

Линкозамиды

-           bacteriostatic drugs and antagonists of macrolides and streptogramins.

-           prevent bacteria replicating by interfering with the synthesis of proteins. They bind to the 23s portion of the 50S subunit of bacterial ribosomes and cause premature dissociation of the peptidyl-tRNA from the ribosome.

Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами. Эффективны в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков, хламидий, а также в отношении анаэробной флоры (бактероиды). Хорошо проникают в костную ткань.

Клиндамицин назначают внутрь 4 раза в сутки при инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани, зубов, суставов, органов брюшной полости, вызванных чувствительными микроорганизмами. При септицемии, перитоните препарат вводят внутримышечно или внутривенно. Местно применяют в виде геля, вагинального крема.

Линкомицин менее активен и чаще вызывает побочные эффекты.

Побочные эффекты линкозамидов: тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, кожные высыпания, нейтропения, тромбоцитопения. Возможен псевдомембранозный колит, связанный с подавлением нормальной микрофлоры кишечника (сильные спастические боли в животе, диарея, кровавый стул). Поэтому при начинающейся диарее прием препарата следует прекратить.