Явления, наблюдаемые при фармакодинамическом взаимодействии лекарств (усиление эффекта, разновидности антагонизма), примеры.

Фармакодинамический тип Н. л. с. обусловлен особенностями фармакодинамики совместно назначаемых препаратов, т. е. локализацией и механизмами действия, а также их основными эффектами. Так, фармакодинамическая Н. л. с. может возникнуть в результате взаимодействия на уровне рецепторов при одновременном назначении агонистов и антагонистов одного типа рецепторов (напр., м-холиноблокаторы предупреждают или ослабляют эффекты м-холиномиметиков). В нек-рых случаях Н. л. с. является результатом влияния на разные этапы синаптической передачи, что может приводить к нежелательному ее усилению, напр, при взаимодействии ингибиторов моноаминоксидазы (ниаламида и др.) с симпатомиметиком эфедрином.

Основными «мишенями» действия лекарственных веществ являются:

5) специфические рецепторы;

6)       ферменты;

7)       ионные каналы;

8)       транспортные системы.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне специфических рецепторов. При отравлении наркотическими анальгетиками (агонисты опиоидных рецепторов) применяют блокатор опиоидных рецепторов – налоксон.

Налтрексон также блокирует опиоидные рецепторы, но действует медленнее и продолжительнее по сравнению с налоксоном. Налтрексон используют при лечении морфинизма (на фоне налтрексона морфин не вызывает эйфории).

Миорелаксанты векуроний и суксаметоний действуют на одни и те же рецепторы – NN-xoлинорецепторы скелетных мышц. Векуроний блокирует эти рецепторы, а суксаметоний возбуждает (вызывает стойкую деполяризацию). Векуроний уменьшает мышечные фасцикуляции в начале действия суксаметония.

Возможно взаимодействие при влиянии веществ на разные рецепторы. Так, М-холиноблокатор ипратропий и β2–адреномиметик салбутамол способны расслаблять гладкие мышцы бронхов и в качестве бронхорасширяющих средств действуют как синергисты (комбинированный препарат Беродуал применяют при бронхиальной астме).

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ферментов. Фосфорорганические соединения (ФОС) ковалентно связывают холинэстеразы, в частности ацетилхолинэстеразу. В первые часы при отравлении ФОС могут быть эффективны реактиваторы холинэстеразы – (тримедоксим), которые соединяются с ФОС и высвобождают ацетилхолинэстеразу из соединения с ФОС.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ионных каналов. Активатор K+-каналов миноксидил, действуя на артериолы, вызывает гиперполяризацию мембраны мышечных волокон; на фоне гиперполяризации не открываются потенциал-зависимые Са2+-каналы.

Нифедипин – блокатор потенциал-зависимых Са2+-каналов. Оба препарата расширяют в основном артериальные сосуды. Нифедипин усиливает сосудорасширяющее действие миноксидила, однако при этом увеличивается рефлекторная тахикардия.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне транспортных систем. На фоне трициклических антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин) значительно ослабляется гипотензивное действие гуанетидина, так как трициклические антидепрессанты нарушают нейрональный захват гуанетидина и таким образом препятствуют его симпатолитическому действию.

При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний:

а.)     усиление эффектов комбинации ЛС

б.)     ослабление эффектов комбинации ЛС

в.)     лекарственная несовместимость

Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах:

1) Суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т. е. 1+1=2.

Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия (например, сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, нитроглицерина с β-адреноблокаторами при ИБС, β-адреностимуляторов и теофиллина при БА).

2) синергизм – однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более выраженный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Т. е. 1+1=3.

Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств.

Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т. е. 1+0=3

Потенцирование - конечный эффект комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента (преднизолон и норадреналин при шоке, преднизолон и эуфиллин при астматическом статусе, каптоприл, β-адреноблокатор и нифедипин при ренальной артериальной гипертензии ).

Сенситизируюшее действие характеризуется тем, что один ЛП по различным причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого (инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, витамин С при одновременном назначении с препаратами железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови и т.д.).

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:

• Физико-химический (фармацевтическая несовместимость)

o    Конкурентный

o    Физический

o    Химический

• Физиологический (фармакологическая несовместимость)

o    Прямой

o    Косвенный

1) Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):

А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т. е. экранирует его от действия агониста. Т. к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист Сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину ЕMax. (more agonist -> compete antagonist)

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

Б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение ЕMax понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Схема 9. Виды антагонизма. А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т. е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т. к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т. е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).

3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме. ЕMax и ЕС50 понижаются

Проблемы комбинированной фармакотерапии

• Ослабление терапевтического действия происходит при комбинировании бензилпенициллин + доксициклин (доксициклин нарушает синтез белков бактерий и замедляет рост бактерий; бензилпенициллин действует в основном на растущие бактерии, поэтому доксициклин ослабляет его действие).
• Потеря терапевтических свойств происходит при комбинировании гуанетидин + имипрамин (для проявления симпатолитического действия гуанетидин должен подвергнуться нейрональному захвату; имипрамин нарушает нейрональный захват гуанетидина).
• Изменение терапевтических свойств происходит при комбинировании ниаламид + резерпин (на фоне ингибитора МАО ниаламида резерпин не снижает, а повышает артериальное давление, вызывает не седативный, а возбуждающий эффект).
• Усиление побочного действия происходит при комбинировании эналаприл + спиронолактон (оба препарата вызывают гиперкалиемию; при совместном их применении гиперкалиемия увеличивается, возможны аритмии).
• Появление токсических эффектов может быть при комбинировании дигоксин + гидрохлоротиазид (гирохлоротиазид вызывает гипокалиемию и гипомагниемию, на фоне которых активность дигоксина повышается и проявляется его токсическое аритмогенное действие).

Полипрагмазия.

Полипрагмазия — одновременное (нередко необоснованное) употребление нескольких, а иногда и нескольких десятков (!) выписанных лекарств, чаще всего назначенных несколькими врачами. Это явление наблюдается у людей, которые часто меняют врача и самовольно присоединяют новые лекарственные препараты к уже выписанным ранее, не информируя об этом лечащего врача. Как правило, этим страдают пожилые люди, которые лечатся от нескольких различных болезней, обусловленных возрастом и вызванных процессом старения организма.

Употребление большого количества лекарств одновременно может стать причиной вредных побочных эффектов. Лечение будет успешным только тогда, когда применяется как можно меньше лекарств и строго по назначению врача. Наблюдения показали, что у старых людей, у которых не отмечены выраженные проявления каких-либо заболеваний, при отмене всех лекарственных препаратов происходит значительное улучшение общего состояния и самочувствия.