Противопаркинсонические средства. Классификация по механизму действия.

Классификация противопаркинсонических средств Goal = to make dopamine work

I. Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина

Леводопа

2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики) – agonist D

Бромокриптин

Ропинирол

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В

Селегилин

II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Мидантан

III. Вещества, угнетающие холинергические влияния

Циклодол

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).

Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приема леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют применять препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.

Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимулирует β 1-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D1-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезориентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.

Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, который ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.

Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).

Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D2-рецепторы.

Из других агонистов D2-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсонизме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.

Возможность использования при паркинсонизме центральных и периферических миорелаксантов

При совместном применении препаратов левопы и недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокураринхлорида) возможно развитие гипотензии (снижения артериального давления), а при совместном применении с деполяризующим миорелаксантом дитилином возможно развитие нарушений ритма сердца. Поэтому при совместном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность.

При сочетанном применении морфина и антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов наблюдается резкое угнетение дыхания, которое, с одной стороны, обусловлено угнетающим влиянием морфина на дыхательный центр, а с другой стороны, - парализующим действием миорелаксантов на дыхательные мышцы,

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются такими симптомами, как:

• тремор (дрожание) головы, рук;
• мышечная ригидность (резко повышенный тонус скелетных мышц);
• брадикинезия (затрудненность, замедленность движений).
• характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга – в neostriatum, в частности в хвостатом ядре.

Аксоны дофаминергических нейронов чёрной субстанции оканчиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D2-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum (рис. 37).

При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов чёрной субстанции, и, соответственно, ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведёт к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона. Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усиливать дофаминергические влияния, либо снижать влияние холинергических нейронов.

Рис. 37. Механизм развития ригидности при болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона происходит дегенерация дофаминергических нейронов Substantia nigra. Снижается тормозное влияние дофамина на холинергические нейроны neostriatum. Изменяется активность ГАМК-ергических нейронов. Повышается выделение глутамата; развивается ригидность. P. comp. – Pars compacta; P. retie. – Pars reticulata.

2.                Антидепрессанты. Классификация препаратов по механизму действия. Возможные механизмы антидепрессивного эффекта препаратов разных групп. Тактика назначения ингибиторов МАО. Побочные эффекты отдельных препаратов.

Антидепрессантами называют вещества, применяемые для лечения депрессий

1° поколения - неселективные

I. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов = (ТЦА)

1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (ИОЗСиН)

Имизин Амитриптилин

2. Избирательного действия

А. Блокирующие нейрональный захват  серотонина (ИОЗС) Флуоксетин

Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина (ИОЗН) Мапротилин

II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

1. Неизбирательного действия (ингибиторы МАО-A и МАО-B) Ниаламид Трансамин

2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-A) Моклобемид

К первому поколению относятся

• ТЦА (амитриптилин, мелипрамин и анафранил) и
• необратимые ИМАО, которые сейчас не используются.

Второе поколение антидепрессантов составляет неоднородную группу. Эти препараты слабее по антидепрессивному эффекту, чем первое поколение но лучше переносятся.Наиболее часто используются

• ТЦА (лудиомил), миансерин (леривон) и
• обратимые ИМАО: пирлиндол (пиразидол) и моклобемид (аурорис).

Третье поколение – это селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). На сегодняшний день пожалуй самая популярная группа.  Применяются следующие препараты: флюоксетин (прозак, продеп, профлюзак, портал), циталопрам (ципрамил), циталопрам (ципралекс), пароксетин (рексетин, паксил), флювоксамин (феварин), сертралин (золофт, стимулотон). Препараты третьего поколения по выраженности антидепрессивного эффекта мощнее препаратов второго поколения, но слабее, чем трициклические антидепрессанты.

Антидепрессанты четвёртого поколения избирательно действуют как на обратный захват серотонина, так и норадреналина – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). За счет чего по своей эффективности они приближаются к трициклическим антидепрессантам, а по уровню побочных эффектов не отличаются от СИОЗС. Препараты этой группы: миртазапин (ремерон), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел), венлафаксин (велаксин).

типа моноаминоксидазы:

• МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и
• МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина и тирамина, поступающего в организм с пищей)

1° неселективные

Влияющие на механизм

• Смешанные ингибиторы обратного захвата НА/5-НТ (амитриптилин)
• Ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипрамин)
• Ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин, дезипрамин)

Влияющие на механизм и субстрат

• Ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразодон, нефазодон)

Влияющие на субстрат

• Антагонисты рецепторов (миансерин)
• Необратимые ИМАО (ипраниазил)

2° селективные

Влияющие на механизм

• Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI) (флуоксетин, сертралин)
• Селективные стимуляторы обратного захвата 5-НТ (тианептин)
• Селективные ингибиторы обратного захвата ДА (SDRI) (бупропион)
• Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (венлафаксин)
• Селективные ингибиторы обратного захвата НА (NRI) (ребоксетин)

Влияющие на механизм и субстрат

• НА/специфические 5-НТ (NaSSA) (миртазапин)

Влияющие на субстрат

• Обратимые ИМАО (моклобемид)

3°Двойное действие

Влияющие на механизм

• Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (милнаципран, венлафаксин)

Влияющие на механизм и субстрат

• НА/специфические 5-НТ (NaSSa) (Миртазапин)

Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через пресинаптическую мембрану, либо избирательно подавляют транспорт серотонина. (1пок) Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов - психостимулирующий и седативный.

Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики. восстановление мотиваций, инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5-7 дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата норадреналина.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и пресинаптических a2-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгезии участвуют антиноцицептивные серотонинергические и адренергические системы мозга. Антидепрессанты используют в течение 6 недель при хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в спине).

12.2.1. Средства, угнетающие обратный нейрональный захват моноаминов

Развитие депрессии связывают с нарушением серотонинергичес-кой и норадренергической передачи в синапсах головного мозга. Моноамины серотонин и норадреналин выделяются из пресинап-тических окончаний, действуют на специфические рецепторы и подвергаются обратному нейрональному захвату. Одним из способов увеличить содержание моноаминов в синапсах является затруднение их нейронального захвата.

Выделяют:

45)     средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина,

46)     средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина,

47)     средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина.

1. Средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина

Имипрамин (имизин, мелипрамин) и амитриптилин относят к трициклическим антидепрессантам. Эти лекарственные средства нарушают обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Обладают антидепрессивными и седативными (особенно амитриптилин) свойствами. Седативное действие связывают с блокадой гистаминовых H1-рецепторов головного мозга.

Амитриптилин применяют преимущественно при депрессиях с выраженной тревогой, ажитацией.

Имипрамин на фоне угнетенного состояния может оказывать психостимулирующее действие и применяется при депрессиях с психомоторной заторможенностью.

Антидепрессивное действие трициклических антидепрессантов при систематическом приеме проявляется в среднем через 2 нед.

Имипрамин и амитриптилин обладают анальгетическими свойствами.

Трициклические антидепрессанты проявляют также М-холиноблокирующие и a1-адреноблокирующие свойства (могут вызывать мидриаз, нарушения аккомодации, сухость во рту, тахикардию, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления, ортостатическую гипотензию). При применении трициклических антидепрессантов возможны проявления кардиотоксического действия: фибрилляция желудочков, внезапная остановка сердца. В связи с М-холиноблокирующими свойствами трициклические антидепрессанты противопоказаны при глаукоме.

Трициклические антидепрессанты нельзя назначать одновременно с ингибиторами МАО: возможно развитие артериальной гипертензии, гиперпирексии, судорог, комы. При необходимости смены антидепрессантов интервал между назначением трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО должен быть не менее 3 нед.

Больные в состоянии депрессии нередко принимают большие дозы трициклических антидепрессантов с суицидальными целями. Отравление этими препаратами сходно с отравлением М-холиноблокаторами - нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, задержка мочеиспускания, возбуждение, бред, судороги, а затем кома и угнетение дыхания. Некоторую помощь может оказать внутримышечное введение физостигмина. Для уменьшения возбуждения ЦНС внутривенно вводят диазепам. Так как объем распределения имипрамина и амитриптилина превышает 1000 л, гемодиализ и гемосорбция при таких отравлениях неэффективны.

К трициклическим антидепрессантам с выраженными седативными и анксиолитическими свойствами относятся тримипрамин и доксепин, эффективные при депрессиях, сопровождаемых тревогой, ажитацией. Из других трициклических антидепрессантов применяют кломипрамин, дезипрамин.

2. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина

Флуоксетин (прозак) избирательно нарушает обратный нейрональный захват серотонина. В отличие от трициклических антидепрессантов флуоксетин не оказывает седативного действия (может проявляться даже некоторое психостимулирующее действие), не обладает М-холиноблокирующими и a-адреноблокирующими свойствами, не проявляет кардиотоксического действия.

Препарат оказывает умеренное антидепрессивное действие. Кроме того, эффективен при обсессивно-компульсивных расстройствах, которые обычно бывают у детей и проявляются непроизвольными стремлениями и действиями.

Путем активации серотонинергической передачи флуоксетин стимулирует центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе и оказывает умеренное анорексигенное действие; это можно использовать для снижения избыточной массы тела.

Побочные эффекты флуоксетина: тошнота, анорексия, бессонница, нарушение половой функции. Нельзя применять одновременно с флуоксетином ингибиторы МАО (возможность развития «серотони-нового синдрома» — психомоторное возбуждение, спутанность сознания, диарея, тремор, озноб, гипертермия, коллапс). Интервал между назначением этих антидепрессантов должен быть не менее 2 нед.

К избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся также флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам.

3. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина

Мапротилин (людиомил) - тетрациклический антидепрессант; избирательно нарушает обратный нейрональный захват норадреналина. По фармакологическим свойствам и применению сходен с имипрамином, однако побочные эффекты (М-холиноблокирующее действие, кардиотоксичность) выражены в меньшей степени.

12.2.2. Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО)

I, Моноаминоксидаза (МАО) — фермент, который производит инактивацию (окислительное дезаминирование) норадреналина, серотонина, дофамина. МАО-А действует преимущественно на норад-реналин и серотонин, а МАО-В - на дофамин.

К неизбирательным ингибиторам МАО относятся необратимый ингибитор МАО ниаламид, а также обратимые ингибиторы МАО фенелзин, паргилин, транилципромин (трансамин). Эти препараты оказывают антидепрессивное и психостимулирующее действие. Поэтому они особенно показаны при депрессиях, которые сопровождаются угнетенным состоянием, заторможенностью. При систематическом их приеме антидепрессивный эффект проявляется примерно через 2 нед.

Побочные эффекты ингибиторов МАО: бессонница, беспокойство, нарушения функции печени, постуральная гипотензия.

При лечении неизбирательными ингибиторами МАО нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие тирамин (сыр, копчености, красное вино, пиво, маринованную сельдь, соевые бобы и др.). Это может привести к развитию гипертензивного криза, так как тира-мин, который обычно инактивируется МАО в стенке кишечника, в этом случае не инактивируется и действует как симпатомиметик.

Ингибиторы МАО нельзя применять совместно с трицикличес-кими антидепрессантами (см. выше).

Препараты этой группы в связи с их способностью ингибиро-вать микросомальные ферменты печени усиливают действие барбитуратов, анальгетиков.

К преимущественным ингибиторам МАО-А относят моклобемид. В отличие от неизбирательных ингибиторов МАО моклобемид менее токсичен и, в частности, при сочетании с пищевыми продуктами, содержащими тирамин, практически не повышает артериальное давление.

12.2.3. «Атипичные» антидепрессанты

Миртазапин в норадренергических и серотонинергических синапсах блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы и увеличивает высвобождение серотонина и норадреналина.

Номифешин снижает обратный захват норадреналина и дофамина.

Венлафаксин нарушает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, но в отличие от трициклических антидепрессантов не блокирует М-холинорецепторы, а1-адренорецепторы, ги-стаминовые Н1-рецепторы.

Нефазодон умеренно нарушает обратный нейрональный захват серотонина, блокирует пресинаптические 5-НT1 -рецепторы и поэтому увеличивает высвобождение серотонина.