Биосинтез липидов в клетках тканей

Биосинтез жиров состоит из трех этапов: синтеза глицерина, высших жирных кислот и образования триацилглицеринов.

Синтез глицерина осуществляется из промежуточного продукта гликолиза и пентозофосфатного цикла - дигидроксиацетонфосфата, который глицерофосфатдегидрогеназой восстанавливается в глицерол-З-(Р).

СН2ОН                                                    СН2 ОН

ô                                 + НАД· Н2           ô   

С = О                                                       СНОН                    +          НАД+

ô                                                              ô

СН2 - О-   Р                                           СН2 - О-  Р

Дигидрокси-                                     Глицерол-3-фосфат     

ацетонфосфат

Синтез насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот происходит в цитоплазме клеток. Некоторое количество жирных кислот синтезируется в мембранах эндоплазматической сети путём удлинения КоА-производных полиненасыщенных жирных кислот. Удлинение молекул жирных кислот происходит и в митохондриях. Особенно активно синтез протекает в клетках жировой ткани, молочной железы и печени.

Сырьём для биосинтеза, у животных с однокамерным желудком, служит ацетил-КоА, который образуется из избыточной глюкозы пищи, не использованной на энергетические цели, а также из аминокислот, не использованных для обновления белков; у жвачных животных - из низкомолекулярных жирных кислот: уксусной, пропионовой, масляной и др., поступающих из преджелудков (См. Переваривание углеводов). Восстановителем в синтезе служит НАДФ×Н2, -образующийся в пентозофосфатном цикле. Другим источником НАДФ×Н2 служит окисление малата до пирувата и СО2 малатдегидрогеназой (декарбоксилирующей оксалоацетат) КФ:I.I.I.40.:

          СООН                                       СООН

         ô                                                ½                                             СООН

  Н - С- ОН            + НАДФ            С = О                                     ½

         ½                                                ½                                             С = О

         СН2            - НАДФ  · Н2        СН2                 - СО2             ½

         ½                                                ½                                             СН3

         СООН                                       СООН     

       Малат                                     Оксалоацетат                          Пируват

Биосинтез жирных кислот катализирует синтетазная система, состоящая из 7 ферментов объединенных в комплекс М.м.400 тыс. Конечный продукт этого процесса - пальмитиновая кислота -источник всех необходимых насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот млекопитающих.

Суммарно процесс биосинтеза пальмитата выглядит так:

 Ацетил-КоА + 7 Малонил-КоА + 14 НАДФ×Н2 ® CH3-(CH2)14-COOН + 7 CO2 + + 8 HS-KoA + 14 HAДФ+  + 6 Н2О

Активную роль в биосинтезе играет сложный ацилпереносящий белок (АПБ-SH) М.м. 9000, простетической группой которого является фосфопантотеновая кислота и тиоэтиламин с сульфгидрильной (-SН) группой, как в KoA-SH. Пантотеноая кислота и тиоэтиламин АПБ служат "рукой", переносящей растущую цепь жирной кислоты в комплексе от одного активного центра к другому.

Процесс начинается с образования малонил-KoA из ацетил-КоА и бикарбоната:

Н3С-СО~КоА + НСО-3 + АТФ  НООС-СН2-СО~SКоА + АДФ + Фн Малонил-КоА                                                                (l)

                                                                                     

Фермент ацетил-КоА-карбоксилаза активируется цитратом и                   a-кетоглутаратом. Ацетил-КоА для синтеза, жирных кислот поступает из матрикса митохондрий в форме цитрата, который после выхода в цитоплазму расщепляется ATФ-зависимым ферментом на ацетил-КоА и оксалоацетат.

Далее ацетил-КоА передает остаток ацетила на НS-группу радикала цистеина фермента 3-кетоацил-АПБ-синтетазы (2) остаток малонила переносится с малонил-КоА на HS-АПБ (3).

Затем ацетил-S-цис-фермента и малонил-S-АПБ конденсируются, с предварительным декарбоксилированием -СООН группы малонил-S-АПБ. Отщепление СО2 от малонильной группы резко повышает реакционную способность оставшегося фрагмента для  взаимодействия с ацетильной группой.

Следующие за 4-й реакцией восстановление, дегидратация и второе восстановление приводят к образованию бутирил-S-АПБ с С4 цепочкой, которая перебрасывается на HS-группу Цистеина фермента. На HS—АПБ переносится вторая молекула малонила. В каждом новом обороте цикла присоединения малонил-S-АПБ (р.4-7) растущая цепочка будет удлиняться на два углеродных атома, до образования пальмитиновой кислоты.

Пальмитиновая и стеариновая кислоты, подвергаясь анаэробному или аэробному окислению превращаются в мононенасыщснные, например, олеиновую.

Синтез триацилглицеринов происходит главным образом в печени и жировой ткани из КоА-производных жирных кислот и глицерол-3-(Р) через образование фосфатидной кислоты:

Активирование глицерина катализирует глицеролкиназа за счет АТФ. Глицерол-3-Ф (может образоваться и при восстановлении дигидроксиацетон-(Ф) (См. синтез глицерина).

Гидролиз фосфатидной кислоты фосфатазой приводит к образованию 1,2-диацилглицерина, ацилирование которого молекулой ацил-КоА завершает синтез специфичного триацилглицерина.

Биосинтез мембранных глицерофосфолипидов локализован главным образом в эндоплазматической сети клетки. Предшественниками для синтеза являются фосфатидная кислота и активированные азотистые основания. Активирование, например этаноламина, осуществляется так: вначале йод действием этаноламинкиназы образуется фосфоэтаноламин (Этанол-амин+АТФ®фосфоэтаноламин+АДФ).Затем фосфоэтаноламинцитидилтранс-фераза образует цитидиндифосфатэтаноламин (фосфоэтаноламин+ЦТФ ® ЦДФ-этаноламин + Пирофосфат).

Фосфатидная кислота предварительно гидролизуется фосфотазой, с образованием диацилглицерина (фосфатидная кислота + Н2О ® диацилглицерин + Фн). Присоединение полярной группы к диацилглицерину катализирует этаноламинфосфотрансфераза: Диацилглицерин + ЦДФ-этаноламин ® фосфатидилэтаноламин +ЦДФ (см. строение фосфолипидов).

Глицерофосфолипиды, синтезируемые ферментами эндоплазматического ретикулума, не запасаются, а встраиваются в основном в липидный бислой ретикулума. Мембраны ретикулума служат предшественниками мембран аппарата Гольджи, от которого постоянно отшнуровываются мембранные пузырьки, в которых   продукты секреции транспортируются к плазматической мембране и часто сливаются с нею (См. Строение клетки). Глицерофосфолипиды могут переноситься из ретикулума в митохондрии и др. органеллы транспортными белками, для замены "изношенных" молекул полярных липидов мембран.

Биосинтез холестерина и стеридов осуществляется из ацетил-КоА, главным образом в тканях печени, головного мозга и надпочечников.

Синтез холестерина насчитывает более 35 реакций. Исследования с ацетатом меченым 14C показали, что процесс имеет три основных стадии: первая - превращение ацетилов в мевалоновую кислоту, вторая - образование из мевалоновой кислоты сквалена, третья - циклизация сквалена в холестерин.

Стериды синтезируются из поступающих с кормами и синтезируемых в клетках холестерина и жирных кислот. Процесс начинается с активирования жирной кислоты путем образования  ацил –KoA производного, затем происходит этерификация спиртовой группы холестерина активным остатком жирной кислоты (см. строение стероидов)

Холестерин характеризуется высокой степенью обмена. В течение суток 20 % холестерина (с радиоактивной меткой) окисляется до СО2 и Н2О.