Противовирусные средства. - ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ по Фармакологии.

Классификация противовирусных препаратов

По механизму действия

I. Ингибиторы адсорбции и проникновения вирусов в клетки.

Подгруппа амантадина.

Амантадин;

Римантадин.

Оксолин (0.25% мазь назальная)

Иммуноглобулины. 

Иммуноглобулин антирабический;

Иммуноглобулин против гепатита В человека;

Иммуноглобулин против цитомегаловируса.

II. Ингибиторы транскрипции вирусного генома

1. Ингибиторы ДНК-полимеразы.

Ацикловир;

Ганцикловир;

Идоксуридин

Рибавирин

Валацикловир;

Фамцикловир;

Трибавирин;

2. ингибиторы обратной транскриптазы.

Диданозин (ddI);

Ламивудин;

Ставудин;

Зидовудин;

Залцитабин.

III. Ингибиторы посттрансляционных процессов (ингибиторы протеазы).

Инданавир;

Саквинавир;

Ритонавир;

Нелфинавир.

IV Иммуномодуляторы (интерфероны)

Интерферон α;

Интерферон β.

Угнетает сборку вириона:

                Метисазон

Средства повышающие резистентность к вирусам

                Полудан

По фармакотерапевтическому применению

I Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции,.

1. Ингибиторы обратной транскриптазы

        А. Нуклеозиды

Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин

        Б. Ненуклеозидные соединения

Невирапин Делавирдин Эфавиренц

2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз

Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир

II Противогриппозных средств.

1. Ингибиторы вирусного белка М2

Ремантадин

Мидантан (амантадин)

2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы

Занамивир

Осельтамивир

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы

Рибавирин

4. Разные препараты

Арбидол  - обладает интерфероногенной активностью/стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет

Оксолин - оказывает вирулицидное действие

III Противогерпетические средства - производные нуклеозидов

Ацикловир;                  Пенцикловир

Валацикловир;           Фамцикловир;

Видарабин                    Фоскарнет

Трифлуридин               Полудан

Идосуридин                 Тримантидин

IV При цитомегаловирусной инфекции

Ганцикловир - угнетает синтез вирусной ДНК

Фоскарнет. - ингибирует ДНК-полимеразу вирусов

V Против пикорнавирусов, в частности риновирусов

Плеконарил (ингибитор функции капсида)

VI Против вируса оспы

Метисазон (марборан) - нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка

×           ДНК-содержащие вирусы (вирусы герпеса, папиллом, аденовирусы)

×           РНК-содержащие вирусы (вирусы гриппа, вирусного гепатита, полиомиелита, бешенства).

Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны вещества, которые угнетают:

1)       адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку (энфувиртин, γ-глобулин);

2)       процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);

3)       синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);

4)       синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин и другие аналоги нуклеозидов);

5)       синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);

6)       «сборку» вирионов (метисазон).

Амантадин; Римантадин.

Механизм действия: Мембранный белок М2, действующий как ионный канал, принимает участие в двух этапах репликации вируса:

а) слияние капсида с цитоплазматической мембраной клетки;

б) сборка и высвобождение вирусных частиц. Данные препараты, блокируя этот канал, ингибируют данные процессы.

Применение:

1.       профилактика гриппа А

2.       лечение гриппа А в начальных стадиях

3.       грипп В с целью уменьшения явлений интоксикации.

Противопоказания: гиперчувствителъность;   беременность, заболевания печени и почек, тиреотоксикоз

Осложнения: нервная система: депрессия, сонливость, тремор, повышенная возбудимость. ЖКТ: диспепсия, боли в эпигастрии. Аллергические реакции

Ацикловир.

Механизм действия: переводится в монофосфатную форму ферментом тимидинкиназой которая в дальнейшем при участии киназ клетки-хозяина переводится в трифосфат. Именно в этом виде ацекловир ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, включаясь вместо дезоксигуанозина ДНК- вирусов, тем самым, подавляя их репликацию.

Применение:

×           лечение опоясывающего лишая: перорально у людей с нормальным иммунным статусом и внутривенно у больных с иммунодефицитом

×           лечение заболеваний, вызванных Herpes simplex: генитальный герпес, герпетические поражения кожи и слизистых оболочек, герпетический энцефалит

×           лечение ветряной оспы у больных с иммунодефицитом

×           профилактически у пациентов, принимающих иммунодепрессанты или лучевую терапию, имеющих высокий риск инфекций герпес-вирусом (реактивация латентных вирусов)

×           профилактически у лиц, страдающих частыми и курабелъными эпизодами генитального вируса.

Противопоказания к применению: гиперчувствительность к препарату

Осложнения: нарушение функции почек при внутривенном введении препарата; медленная внутривенная инфузия снижает риск возникновения данного осложнения,  флебиты на месте внутривенных инъекций,  тошнота , головная боль, энцефалопатия (редко).

Оксалин- вирусные заболевания глаз, кожи, вирусный ренит, профилактика гриппа, противоаденовирусный эффект.

Идоксуридин – ингибирует ДНК-полимеразу, местно при герпетической инфекции глаз.

Ганцикловир – цитомегаловирус

Метисазон – нарушает сборку вирионов оспы. Для профилактики натуральной оспы или лечения осложнений вакцинации.

Интерферон – получают из питательной жидкости в которой культивируют лейкоциты или фибробласты человека в ответ на воздействие вируса. Повышают иммунитет.

Глава 31. Противовирусные средства

Выделяют

×           ДНК-содержащие вирусы (вирусы герпеса, папиллом, аденовирусы) и

×           РНК-содержащие вирусы (вирусы гриппа, вирусного гепатита, полиомиелита, бешенства).

Особую разновидность составляют РНК-ретровирусы, к которым относятся вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Обратная транскриптаза этих вирусов на основе РНК образует ДНК, которая может годами храниться в геноме человека, а затем стать источником синтеза РНК вируса. Это проявляется синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Вирусы поражают клетки организма и размножаются, используя резервы этих клеток. В развитии вирусов выделяют следующие фазы:

28)     адсорбция (фиксация) вируса на мембране клетки хозяина;

29)     проникновение (пенетрация) вируса в клетку;

30)     депротеинизация (утрата белковой оболочки вируса);

31)     репликация (размножение);

32)     сборка вирионов;

33)     выход вирионов из клетки.

31.1. Иммунизация

Для предупреждения вирусных заболеваний проводят активную и Пассивную иммунизацию. Для активной иммунизации используют вакцины. Пассивную иммунизацию проводят с помощью препаратов иммуноглобулинов.

Нормальный иммуноглобулин человека содержит IgG из крови не менее 1000 здоровых доноров. Антитела, которые содержатся в препарате, нейтрализуют вирусы и препятствуют присоединению вирусов к клеткам.

Препарат вводят внутривенно для профилактики гриппа, вирусного гепатита, кори, полиомиелита, бешенства и др.

31.2.  Средства, нарушающие проникновение вирусов в клетки

Римантадин — производное адамантана; сходен с амантадином (мидантаном), но превосходит его по противовирусному действию и не проникает в ЦНС. Препятствует проникновению в клетки вируса гриппа А2 и используется в основном для профилактики этого заболевания. Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день.

31.3.  Аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды)

К этой группе соединений относятся синтетические производные нуклеотидов (гуанина, аденина, тимидина), нарушающие синтез ДНК или РНК вирусов.

Ацикловир (зовиракс) — синтетический аналог гуанина. Эффективен в отношении вирусов Herpes simplex (простой герпес) и Herpes zoster (опоясывающий лишай; ветряная оспа).

Ацикловир проникает в клетки, зараженные вирусом, при участии тимидинкиназы вируса. Под влиянием тимидинкиназы вируса происходит фосфорилирование ацикловира — образуется ацикло-вира монофосфат. Ферменты клетки производят дальнейшее фосфорилирование с образованием ацикловира трифосфата, который: I) ингибирует ДНК-полимеразу вируса, 2) инкорпорируется в ДНК вируса. В результате синтез ДНК прекращается, нарушается репликация вируса (рис. 68).

Применяют ацикловир при простом герпесе 1 и 2 (орофациальный и генитальный герпес) и опоясывающем лишае. При герпетическом кератоконъюнктивите используют глазную мазь, при поражениях кожи и слизистых оболочек — крем, который наносят 4-5 раз в день. Кроме того, препарат назначают внутрь (биодоступность 15—30%) и внутривенно капельно (при герпетических поражениях легких, герпетическом энцефалите).

Побочные эффекты ацикловира: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея, кожные сыпи, нарушения функции печени,

гиперурикемия, нарушения системы крови; при внутривенном введении - дезориентация, возбуждение, галлюцинации, тремор.

Валацикловир — пролекарство. По сравнению с ацикловиром обладает более высокой биодоступностью — 70%. В организме превращается в ацикловир. Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день при опоясывающем лишае, герпесе глаз, губ, гениталий.

Ганцикловир — синтетический аналог ацикловира, значительно более эффективный при цитомегаловирусной инфекции (ретинит, пневмония). Препарат может оказывать угнетающее действие на костный мозг и вызывать нейтропению, тромбоцитопению, а также нарушать функции печени, почек, тестикул. Назначается внутривенно и внутрь по жизненным показаниям.

Видарабин - синтетический аналог аденина. В форме видараби-на трифосфата ингибирует ДНК-полимеразу, встраивается в ДНК и блокирует ее элонгацию.

Применяют при простом герпесе, опоясывающем лишае. Эффективен в отношении цитомегаловирусов и вируса Эпштейна— Барр (вирус инфекционного мононуклеоза).

Идоксуридин — синтетический аналог тимидина. Препарат токсичен, поэтому применяется только местно при герпетических поражениях глаз в виде глазных капель (каждые 2 ч).

Рибавирин (рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. Ингибирует синтез вирусных ДНК и РНК. Эффективен при герпесе, вирусном гепатите С, гриппе А и В. Рибавирин — препарат выбора в отношении респираторно-синцитиального вируса, вызывающего поражения дыхательных путей чаще всего у детей раннего возраста (тяжелые пневмонии у новорожденных). Препарат назначают внутрь; в детской практике применяют ингаляционно в виде аэрозоля.

31.4.  Ингибиторы нейраминидаз

Нейраминидазы выделяются вирусами гриппа и инактивируют избыток рецепторов для вирусов на клеточных мембранах, в частности, на мембранах эпителиальных клеток дыхательных путей. Это способствует распространению вирусов по дыхательным путям. При ингибировании нейраминидаз вирусы в больших количествах задерживаются на клетках и не распространяются на другие клетки.

Ингибиторы нейраминидаз — осельтамивир (тамифлю), занами-вир эффективны при гриппе А и В. Назначают внутрь.

31.5.  Средства, применяемые при СПИДе

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к РНК-содер-жащим вирусам. Под влиянием обратной транскриптазы (реверта-зы) на основе РНК вируса синтезируется ДНК, которая проникает в ядро клетки, где может находиться в латентном состоянии в течение ряда лет и затем стать источником образования вирусной РНК.

ВИЧ поражает ThCD4+ (Т-хелперы, взаимодействующие с анти-ген-презентирующими клетками) и в связи с этим значительно снижает иммунную защиту организма. Это ведет к развитию СПИДа (синдром приобретенного иммунодефицита), который проявляется в виде различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Характерные осложнения СПИДа: кандидоз, криптококкозный менингит, герпес, цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, токсоплазмозный энцефалит, сальмонеллез, бактериальный сепсис, саркома Капоши.

Для воздействия на ВИЧ применяют: 1) аналоги нуклеотидов, 2) ингибиторы протеаз.

Аналоги нуклеотидов. Зидовудин (азидотимидин) — синтетический аналог тимидина. Зидовудина трифосфат ингибирует обратную транскриптазу и инкорпорируется в растущую ДНК, прерывая ее рост.

Назначают препарат внутрь 6 раз в сутки.

Побочные эффекты зидовудина: головная боль, бессонница, тошнота, гранулоцитопения, анемия, нарушения функции печени, миал-гии.

Вместе с зидовудином назначают аналоги других нуклеотидов — зальцитабин, диданозин, ламивудин. Эти препараты могут на 1—1,5 года замедлять развитие СПИДа, снижать частоту сопутствующих инфекций.

Невирапин (вирамун) — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Применяют для лечения больных, зараженных ВИЧ, и профилактики передачи ВИЧ от матери к новорожденному ребенку.

Ингибиторы протеаз — индинавир, саквинавир снижают активность протеаз, которые расщепляют полипротеин вируса, образуя функционально активные белки (ферменты) и структурные белки. Назначают совместно с аномальными нуклеотидами. Применение препаратов ограничивается в связи с выраженными кожными реакциями (сыпи, синдром Стивенса—Джонсона).

Средства, применяемые при инфекциях, сопутствующих СПИДу. В связи с нарушением иммунных реакций СПИД сопровождается бактериальными, грибковыми, вирусными, протозойными инфекциями. Поэтому при лечении СПИДа наряду с препаратами, действующими на ВИЧ, назначают другие противовирусные средства, а также противобактериальные, противогрибковые, противо-протозойные препараты.

Так, препаратом выбора при кандидамикозе и криптококкозном менингите считают флуконазол, при герпетической инфекции — ацикловир, при цитомегаловирусном ретините — ганцикловир, при пневмоцистной пневмонии — ко-тримоксазол, при токсоплазмоз-ном энцефалите — фансидар.

При саркоме Капоши применяют препараты интерферонов, док-сорубицин, блеомицин.

31.6. Препараты интерферонов

Различают интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма. Все интерфероны обладают противовирусными, противоопухолевыми и иммуностимулирующими свойствами.

Противовирусные свойства наиболее выражены у интерферона-альфа. Под влиянием интерферона-альфа затрудняется проникновение вирусов в клетки, активируется синтез противовирусных клеточных ферментов, нарушаются сборка вирионов и их выход из клетки.

Препараты интерферона-альфа применяют при гриппе, вирусном гепатите, кондиломах, а также при опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа (интерферон человеческий лейкоцитарный) получают из крови доноров. Применяют интраназально для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Парентерально препарат вводят при вирусном гепатите В и С, при остроконечных кондиломах, а также при некоторых опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа-2а (роферон-А) — препарат, идентичный аналогичному интерферону человека. Вводят внутримышечно или под кожу. Применяют при вирусном гепатите, вирусных менингоэнце-фалитах, вирусных заболеваниях глаз (конъюнктивит, кератит), а также при некоторых опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа-2Ь (интрон-А) — рекомбинантный препарат соответствующего интерферона человека. Вводят внутримышечно. Применяют при вирусном гепатите, а также при опухолевых заболеваниях.