МОЧЕГОННЫЕ  СРЕДСТВА - Курс лекций по фармакологии

Диуретики - вещества, различного химического строения, угнетающие реабсорбцию (обратное всасывание) воды и солей в почечных канальцах и увеличивающие их выведение  с мочой.

Классификация

I.        Салуретики – препараты, усиливающие выделение из организма  солей путем прямого действия на эпителий почечных канальцев

• Тиазидные и тиазидоподобные диуретики: гидрохлортиазид (гипотиазид), индапамид (арифон), клопамид (бринальдикс)
• Препараты органических кислот (петлевые диуретики):  торасемид, фурасемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит)
• Ингибиторы карбоангидразы: ацетозоламид (диакарб), дорсоламид, бринзоламид

II. Калийсберегающие диуретики, т.е. задерживающие калий в организме

• Антагонисты альдостерона спиронолактон (верошпирон)
• Ингибиторы Na и К каналов апикальной мембраны: триамтерен, амилорид

III. Осмотические диуретики: маннит, мочевина

IV. Растительные диуретики: плоды можжевельника, листья толокнянки, трава хвоща полевого, листья ортосифона, листья брусники, почки березовые, цветки василька и др. леспенефрил (получают из стеблей и листьев леспедецы головчатой и плодов аниса)

V. Разные диуретики

• Кислотообразующие диуретики: аммония хлорид
• Ксантины – теофиллин, эуфиллин
• Комплексные препараты
• Комплексные препараты диуретиков: триампур композитум (триамтерен+гипотиазид), модуретик (амилорид+ гипотиазид), амилозид Б (амилорид + гипотиазид) и др.

Классификация по силе действия.

1.       Сильные - торасемид, фуросемид, этакриновая кислота, клопамид, буметанид, маннитол (тормозят реабсорбцию в клубочках натрия на 10-20% (скорость выделения мочи более 8 мл/мин).

2.       Средней силы действия: тиазиды и тиазидоподобные: гидрохлортиазид циклометиазид, индапамид (тормозят реабсорбцию натрия на 5-10%)

3.       Слабые: спиронолактон, триамертен, амилорид, ацетозоламид, ксантины (тормозят реабсорбцию натрия менее чем на 5%)

Классификация по скорости наступления эффекта.

1. Быстрого (экстренного), но короткого действия фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, маннитол - начало эффекта от нескольких минут до 1 час, продолжительность – от 2 до 8 час.

2. Средней скорости и длительности действия гидрохлортиазид, циклометиазид, индапамид, ксипамид, клопамид, - начало эффекта через 1-4 ч, длительность от 8-12 ч. до 24 ч.

3. Препараты медленного и длительного действия  спиронолактон – начало через 2-3 дня, продолжительность – от 3 до 5 дней. оксодолин – начало -2-3 ч, продолжительность до 1- 3 сут.

Классификация по локализации действия.

1.       Преимущественное действие на клубочек: ксантины

2.       На уровне проксимального канальца нефрона: ацетазоламид; осмотические диуретики

3.       На всем протяжении петли Генле (петлевые диуретики): фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, буметанид (буфенокс) и др.

4.       На кортикальный сегмент петли Генле и начальную часть дистального канальца: тиазиды и тиазидоподобные

5.       В области дистальных канальцев и собирательных трубок:
калийсберегающие диуретики

Механизм действия диуретиков.

• Улучшение почечного кровотока (ксантины)
• Блокада ионных каналов, по которым осуществляется пассивная диффузия Na и K (триамтерен, амилорид)
• Блокада работы энергозависимых помп (АТФаз), обеспечивающих перенос ионов через мембраны (петлевые, тиазидные)
• Антагонизм по отношению к альдостерону (спиронолактон)
• Блокада фермента карбоангидразы (ацетазоламид)

Тиазидные диуретики.

Увеличивают выведение К с мочой, снижают секрецию Са и мочевой кислоты, снижают ОЦК, нормализуют электролитный баланс в сосудистой стенке.

Применение.

Применют через рот, при отеках связанных с заболеванием почек, печени, недостаточнойстью кровообращения, артериальной гипертензии, у новорожденных тиазидов развивается медленнее, чем у взрослых. Уменьшают чувствительность сосудов к катехоламинам → уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

Побочные эффекты.

• Выводится в больших количествах К и Mg → мышечная слабость, нарушение сердечной деятельности
• Угнетают секрецию инсулина

Петлевые диуретики.

Мощные диуретики, увеличивают кровоток в почках, активируют простагландиновую систему почек, снижают тонус емкостных сосудов (вен) за счет повышения образования в сосудах простациклина, уменьшают венозный возврат крови к сердцу.

Применение.

• Отеки различного происхождения
• Форсированный диурез
• Гипертонический криз

Побочные эффекты.

• Выводят из организма К
• Обезвоживание
• Гипотония
• Гиперурикемия
• Ототоксический эффект
• Гипохлорэмический алкалоз

Ингибиторы карбоангидразы.

Карбоангидраза катализирует в клетках канальцевого эпителия образование и диссоциацию угольной кислоты. Угольная кислота образуется из бикарбонатного иона (реабсорбируется из мочи) и иона водорода (из крови). После диссоциации ион водорода обменивается в канальцах на ион Na, таким образом ингибиторы карбоангидразы задерживают реабсорбцию бикарбонатов, Na и К, снижают щелочной резерв крови

Применение ограничено: алкалоз, глаукома, нарушение ликвородинамики,эпилепсия.

Побочные эффекты.

• Ацидоз
• Снижение секреции желудочного сока
• Вялость, сонливоть
• Аллергические реакции

Калийсберегающие диуретики.

Блокируют секрецию калия в дистальных канальцах. Умеренный диуретический эффект связан с блокадой реабсорбции Na в диставльных канальцах и собирательных трубочках. Потенцирует мочегонный эффект других диуретиков. Назначает в комбинации с калийвыводящими препаратами (для коррекции ионного баланса), при гипертонической болезни, нефротическом синдроме, при лечении сердечными гликозидами.

Побочные эффекты:

• Триаметен нарушает метаболизм фолиевой кислоты (не назначают беременным)
• Спиронолактон имеет стероидную структуру → гинекомастия у мужчин, нарушение менструального цикла и гирсутизм у женщин

Осмотические диуретики.

Фармакодинамика.

Препараты повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к извлечению воды из отечных тканей, к увеличению объема циркулирующей крови ("отеку крови"). В результате увеличивается кровоток в клубочках почек, что сопровождается большей фильтрацией, а также кровоток в перитубулярном пространстве, что сопровождается нарушением работы противоточно-поворотной системы петли Генле. Следствием последнего является уменьшение пассивной реабсорбции натрия и хлора в восходящем колене петли Генле. Попав в нефрон, препараты плохо реабсорбируются, их концентрация и осмотическое давление мочи в канальцах по мере продвижения в дистальном направлении возрастают; это нарушает концентрационную функцию нефрона, задерживает реабсорбцию воды и ионов натрия. В результате увеличивается их выведение.

Кроме того, возрастание объема циркулирующей крови вызывает усиление выработки специальными клетками правого предсердия и печенью натрийуретического фактора, нарушающего реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах и уменьшающего секрецию альдостерона, что тормозит реабсорбцию натрия в дистальном отделе нефрона.
Из перечисленных осмотических мочегонных средств наиболее часто применяют маннит. Другие препараты действуют слабее и имеют более короткую продолжительность эффекта. Кроме того, мочевину опасно назначать больным с нарушенной функцией почек и/или печени.
Фармакологические эффекты: увеличение диуреза; повышение артериального давления (из-за возросшего объема циркулирующей крови).

Фармакокинетика

Препараты вводят внутривенно струйно, медленно (но не капельно!). Маннит плохо (около 10%) проникает в клетки тканей, он практически полностью остается в кровеносном русле. Мочевина и сорбит довольно быстро поступают в клетки. При этом мочевина очень медленно биотрансформируется, повышает осмотическое давление в тканях и этим привлекает жидкость из кровеносного русла (эффект рикошета). Сорбит, наоборот, быстро и практически полностью в тканях превращается в гликоген, что снижает его эффективность. В раннем детском возрасте (до 3-4 месяцев) элиминация маннита осуществляется медленнее, чем у более старших детей, в связи с чем "высушивающее" действие маннита у них сильнее выражено и более длительно.

Нежелательные эффекты.

• Головная боль
• Тошнота
• Рвота
• При попадании препаратов под кожу возникают болезненные кровоизлияния и некроз тканей
• Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний
• Эффект рикошета и повышение уровня остаточного азота в крови при применении мочевины.

Показания.

1.   Профилактика развития или ликвидация отека мозга. Следует отметить, что если отек мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани мозга или его оболочек, то осмотические диуретики не применяются, так как из-за нарушенной функции гематоэнцефалического барьера не создается разница осмотического давления в крови и спинномозговой жидкости. Опасно назначать эти препараты при отеке мозга у новорожденных из-за недостаточности гистогематических барьеров.

2.   Токсический отек легких, возникший после воздействия на них бензина, керосина, скипидара, формалина etc. Необходимо подчеркнуть, что если причиной отека легких явилась сердечная недостаточность, то применять данные препараты нельзя, так как привлекая жидкость из тканей в кровеносное русло, они увеличивают нагрузку на сердце.

3.   Отек гортани.

4.   Глаукома (во время криза или для предоперационной подготовки больных)

5.   Отравления лекарственными веществами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой etc.); ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, антифризами); при переливании несовместимой крови. В этих случаях особое значение имеет свойство маннита подщелачивать мочу, что приводит, во-первых, к диссоциации многих из перечисленных веществ, являющихся слабыми кислотами, снижая их реабсорбцию в канальцах почек, а во-вторых, к предупреждению выпадения в осадок белков, гемоглобина, а значит, к снижению опасности закупорки почечных канальцев и развития анурии.
В случаях острой задержки жидкости в организме больного при отравлении нестероидными противовоспалительными средствами только маннит может оказаться эффективным для увеличения диуреза, так как петлевые диуретики будут неэффективны.
При отравлениях, если возникает кардиотоксический эффект, применять осмотические диуретики нельзя (!).

6.   Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. В этих случаях осмотические диуретики улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного артериального давления.
Следует отметить, что осмотические мочегонные средства можно назначать только в преренальную стадию острой почечной недостаточности. При этом доза препарата считается адекватной, если дает прирост диуреза не менее чем 50 мл на 1 квадратный метр поверхности тела в час. У больных в олигурическую фазу острой почечной недостаточности может быть задержка маннита или других осмотических диуретиков в кровотоке. Это приводит к выраженному обезвоживанию организма, в частности мозга. У больных отмечают несоразмеримое со степенью уремии угнетение центральной нервной системы (сонливость, заторможенность, кома и резкая гипонатриемия).

Растительные диуретики.

Дают легкий мочегонных эффект  + противовоспалительное и дезинфицирующее действие. Применяют при воспалительных заболеваниях мочевыделительных путей, мочевого пузыря.