Противовоспалительные средства.

Противовоспалительные средства. Классификация нестероидных противовоспалительных средств по химической структуре. Противовоспалительные средства стероидной структуры. Механизмы антифлогистического действия препаратов обеих групп. Основные фармакологические эффекты важнейших препаратов. Побочные эффекты и профилактика, показания и противопоказания к применению.

С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:

1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простаноидов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.

2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (НПВС)Парацетамол .

3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).

4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зилеутон).

5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для JITD4 зафирлукаст).

6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алпразолам).

Нестероидные противовоспалительные    средства (НПВС)      

Классификация  по  химическому  строению

*I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью: кислоты/некислоты

*2 группа - НПВС со (слабо)противовоспалительной активностью

обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами (и поэтому не имеет связанных с ними побочных эффектов, характерных для НПВП)

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ1 и ЦОГ2

I. Производные салициловой кислоты

Ацетилсалициловая кислота (аспирин, аскофен, цитрамон)

II. Производные антраниловой кислоты ?????

Мефенамовая кислота     Нифлумовая кислота

Флуфенамовая кислота    Этофенамат;

III. Производные индолукусной кислоты

      Индометацин

IV. Производные фенилукусной кислоты

Диклофенак натрия (ортофен, вольтарен);

Диклофенак калия (вольтарен – рапид);

V. Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен

Кетопрофен (кетонал)

      VI Пиразолидины

Фенилбутазон (бутадион)

Производные анилина (парааминофенола)

      Парацетамол (ринза, панадол, эффералган)

      Фенацетин

Производные гетероарилуксусной кислоты            

      Кеторолак

Селективные ингибиторы ЦОГ2

VII. Оксикамы

Пироксикам (хотемин, эразон)

Лорноксисам

Мелоксикам (мовалис)

Коксибы

Целекоксиб

Парекоксиб (династат)

Алканоны

Набуметон (релифекс).

Производные сульфонвнида

          Нимесулид

Пиразолоны

                Метамизол (анальгин, дипирон)*

Пропифеназон

          Баралгин (Анальгин+питофенон+фенпиверин) *

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды).

Классификация.

1.       Природные: Гидрокортизон, Кортизон.

2.       Синтетические: Преднизолон, Метилпреднизолон, Дексаметазон. Триамцинолон.

Препараты для местного применения: мази - Преднизолоновая, «Ледекорт», «Фторокорт» (Триамцинолон), «Синафлан» (Флуоцинолона ацетонид), «Лоринден»; выпускаемые в виде аэрозолей для ингаляций Беклометазона дипропионат («Бекотид», «Беклазон»), Ингакорт, Будезонид, Флутиказон.

НПВС

Все НПВС подавляют только 2-е фазы воспаления: экссудацию и пролиферацию, на альтерацию не действуют (исключением является производные индолуксусной кислоты, которые, стабилизируя клеточные и лизосомальные мембраны, тормозят альтерацию.

– действие на экссудацию: образуемые в очаге воспаления ПГ вызывают расширение артериол и спазм венул → развивается стаз крови; активируя фермент гиалуронидазу ПГ, повышают проницаемость сосудистой стенки; ПГ способствуют высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток; ТхА2 вызывая агрегацию тромбоцитов – стимулирует микротромбообразование. Таким образом, НПВС, нарушая синтез ПГ и ТхА2, оказывают антиэкссудативное действие.

– действие на пролиферацию: образуемые в очаге воспаления ПГЕ2 активируют фибробласты, увеличивается синтез соединительной ткани. Таким образом, НПВС, угнетая образование ПГЕ2, тормозят пролиферацию.

Анальгетический

Боль при воспалении формируется по центральному и периферическому механизмам:

– периферический: ПГ повышают чувствительность болевых рецепторов к медиаторам боли, а также увеличивается содержание эндогенных альгогенов в очаге воспаления.

– центральный: ПГ принимают участие в проведении болевого импульса от периферии к центру.

Таким образом, НПВС, угнетая образование ПГ, оказывают периферическое и центральное анальгетическое действие, а также, уменьшая воспалительный отёк, снижают механическое раздражение болевых рецепторов и способствуют выработке в ЦНС эндорфинов и энкефалинов

Жаропонижающий

Лихорадка при воспалении формируется по периферическому и центральному механизмам:

– периферический: образующиеся в очаге воспаления ПГЕ1 через спинномозговую жидкость достигает центра терморегуляции в гипоталамусе, где снижают теплоотдачу.

– центральный: в центре терморегуляции синтезируются ПГ, снижающие теплоотдачу.

Таким образом, НПВС, тормозя образование ПГ, увеличивают теплоотдачу → снижают повышенную температуру тела, на нормальную – не влияют, т.к. не влияют на процессы теплообразования.

Десенсибилизирующий (иммунотропный)

Развивается через несколько месяцев постоянного приёма препаратов.

ПГ принимают участие в делении и дифференцировке Т- и В-лимфоцитов и способствуют переходу В-лимфоцитов в плазмоциты.

Таким образом, НПВС, блокируя образование ПГ, оказывают десенсибилизирующее действие.

Антиагрегационный

Характерен для всех препаратов, но в качестве антиагреганта используется только Ацетилсалициловая кислота в дозе 0,325, т.к. именно в этой дозе она тормозит синтез ТхА2 (эндогенного проагреганта). На этом фоне увеличивается количество ПГI2 (простациклин) – эдогенного антиагреганта.

Применение: Для всех групп:

• Головная боль, зубная боль, дисальгоменорея
• Артриты, артрозы, миалгии, бурситы, тендовагиниты, люмбишалгия, нефриты, невралгии
• Коллагенозы (ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Бехтерева)
• Лихорадка

Только для ацетилсалициловой кислоты:

• Флебиты, тромбофлебиты, варикозное расширение вен
• ИБС
• Профилактика инсульта

Осложнения: НПВС

Гастропатия (ульцерогенное действие)

–   ПГ отвечают за выработку защитной слизи в желудке и микроциркуляцию в стенке желудка

–   для профилактики данного осложнения препараты назначают после еды, для лечения применяют синтетический аналог ПГЕ1 – мизопростол

Отёки

–   ПГ принимают участие в выведении Na и Н2О из организма

Бронхоспазм

–   из-за блокады ЦОГ начинает превалировать липооксигеназный путь распада арахидоновой кислоты, в результате которого под действием ЛОГ, образуются лейкотриены (С4, D4, E4) в совокупности представляющие собой МРСА (медленно реагирующую субстанцию анафилаксии)

Кровотечение (обусловлено антиагрегационным действием)

Противопоказания: Гиперчувствительность. Сердечная недостаточность. Язвенная болезнь желудка и 12-персной кишки. Тромбоцитопения. Беременность

NSAIDs

4 Properties: analgesic, antypyretic, antiinflam, anticoagulant

Adverse RxN

×           GI irritation

×           Acid-Base electrolyte disturbances ~ stimulate hyperventilation

×           Blood dyscrasis & anemia

×           Allergic RxN

Paracetamol VS NSAIDs

+Advantages

×           little GI irritation and ulceration

×           lower incidence of hypersensivity RxN

×           no interaction w/ anticoagulants

-Disadvantages

×           less antiinflamatory action

Adverse RxN

×           methglobinemia

×           liver and kidney damage

×           leukopenia

СПВС противовоспалительный эффект

Противовоспалительное действие. Проявляется угнетением альтерации, экссудации и пролиферации.

Альтерация.

• Индуцируется синтез липокортинов, и, в частности, липомодулина, подавляющего активность фосфолипазы А2.
• Стабилизируются мембраны клеток и органелл (лизосом).

Экссудация.

• Угнетается высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и снижается ее метаболизм и образование простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов.
• Ингибируется гиалуронидаза, расщепляющая основное вещество соединительной ткани.
• Нарушается деление тучных клеток и стабилизируются их мембраны (уменьшается выброс медиаторов воспаления).
• Тормозится синтез фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и, как следствие, улучшается микроциркуляция (в связи с отсутствием тромбоцитарных микротромбов).

Пролиферация.

• Уменьшается продукция Рg Е2 (падает концентрация арахидоновой кислоты) - снижается функция фибробластов (стимулируются Рg Е2).
• Замедляется синтез коллагена и формирование соединительной ткани.